基于“腎主骨”理論闡述腎功能對骨代謝調控的主導作用

羅宗鍵，盧 焱，李 鸞，吳海龍，田清予，齊 猛，冷向陽*

（1. 長春中醫藥大學附屬醫院，長春 130021；2.長春中醫藥大學，長春 130117；3.長春醫學高等專科學校，長春 130033）

腎藏精，主骨生髓，主生長發育。“腎藏五臟六腑之精氣，其充在骨。無疑腎當主骨，因為腎貫脊骨而生髓，骨髓充盈于骨空之內，反過來營養骨體，以促其發育壯實。《素問·逆調論》說：“腎不生，則髓不能滿。”說明腎與骨髓的關系甚為密切，故有些患腰脊傴僂不能舉動和兩足痿軟不能支撐身體的骨痿病，古人認為是“腎氣熱，則腰背不舉，骨枯而髓減，發為骨痿”。現代醫學研究中腎對骨礦物質代謝的相關作用機制也表明腎與骨的緊密聯系，主要體現在腎-骨關聯，遠遠不足以支撐腎功能對骨代謝調控起主導作用。現從生理病理及更廣義的內分泌角度，基于“腎主骨”理論闡述腎功能對骨代謝調控的主導作用。

1 腎與礦物質平衡

1.1 FGF23-PTH-維生素D 內分泌軸

甲狀旁腺激素（PTH）、成纖維細胞生長因子23（FGF23）、1，25 二羥基維生素D（1，25-（OH）2D）三種激素和甲狀旁腺、骨、小腸、腎四大器官均參與了礦物質代謝平衡的調節[1，15]。血清鈣、PTH、FGF23、1，25（OH）2D3之間的相互影響，使得血中鈣離子水平在飲食中鈣攝入差異極大的情況下仍保持在一個非常狹窄的范圍內[2]。腎在確保鈣平衡的過程中扮演著重要的角色，腎鈣處理方面，則通過甲狀旁腺激素的主要作用來調節腎功能。

1.2 FGF23 與“腎主骨”

FGF23 在骨組織中表達最高，定量PCR 結果顯示，長骨中FGF23 表達最高[3]。FGF23 通過與FGF受體和其共受體（Klotho 蛋白）組成的信號復合體結合而發揮生物學效應[4]。在腎中，FGF23 作為尿磷酸鹽和維生素D 的調節激素，可下調CYP27b1 和上調CYP24 兩種基因的表達及減少1，25-（OH）2D產生[5]。從生理學方面看，FGF23 參與了骨-腎軸來預防維生素D 毒性，在那里1，25-（OH）2D 刺激了FGF23 的產生，反過來，它將腎作為靶器官抑制1，25-（OH）2D 合成并加速其降解[6]。另一個公認的FGF23 作用，認為其可能隨著腎對磷酸鹽的處理而參與協調骨的形成和礦化[7]。

在FGF23 作用的器官中，腎是最重要的生理性靶器官[8]，FGF23 通過下調近端腎小管鈉磷共轉運體（NPT2a/c）而減少磷的重吸收、致高磷酸鹽尿的產生[9]。FGF23 可抑制腎臟1-α 羥化酶而減少活性維生素D的合成，減少磷在腸道的吸收[10]。除此之外，FGF23 還可促進24 羥化酶的表達來促進活性維生素D 的失活并抑制PTH 的分泌[11]。循環中FGF23 水平與慢性腎臟病進展及慢性腎臟病死亡率存在正相關關系[12]。最近的研究[13]表明，血清FGF23 升高是腎疾病進展的預測因子而不是非糖尿病性CKD 的預測因子。FGF23 水平在微小的腎損害時即可表達，并且在CKD 的進程中逐漸升高。FGF23 能將CKDMBD 中的骨-腎、骨-甲狀旁腺在多器官系統中直接聯系起來[14]。

1.3 PTH 與“腎主骨”

PTH 是公認的血鈣調節的關鍵激素，通過刺激腎小管遠端對鈣離子的重吸收來實現對血清鈣離子水平嚴密的時時調節，骨中鈣的丟失是由于破骨細胞性骨吸收作用增加[15]。腎是血循環中1，25-（OH）2D的主要來源，在PTH 刺激下產生，而磷和FGF23 會抑制其合成。PTH 結合到受體后最重要的調節通路是受體介導的鈣敏感受體（CaSR）信號激活，最終激活蛋白激酶A[16]。這一信號通路在腎臟是非常重要的。通過腎臟生成活性維生素D 即1，25（OH）2D3，進而間接增強腸道鈣的吸收[16]。細胞外鈣和CaSR除了存在于甲狀旁腺中以外，還表達在腎臟、骨骼、軟骨等[17]。此外，在腎臟中，CaSR 的一個重要功能是協助調節尿鈣排泄，該作用并不依賴PTH[18]。

1.4 維生素D 與“腎主骨”

在1，25（OH）2D 介導的礦物質體內平衡中，腎是參與這一過程必不可少的靶組織。25（OH）D在Cyp27b1 刺激下在近端腎小管處轉換成1，25-（OH）2D，1，25（OH）2D 刺激腸道對鈣磷的吸收。1，25（OH）2D3可增加PTH 在遠端腎小管上的鈣轉運[19]。隨著維生素D 水平的下降，繼發性甲狀旁腺功能亢進加重并刺激1，25（OH）2D 在腎內的產生，但隨著增齡，生理性腎功能減退，腎臟1，25（OH）2D的生成下降[20]。此外，腎功能下降還導致老年人腸道對維生素D 吸收減少[21]。因此，老年人更容易出現維生素D 缺乏和礦物質代謝紊亂，這可能導致骨質疏松和骨折等一系列健康問題。

2 腎功能異常與骨代謝紊亂

腎傷后也能引起一系列骨的疾病狀態，如《素問·痰論》所說“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿”。《素問·咳逆論》：“腎者水也，而生于骨，腎不生則髓不能滿”。《素問·生氣通天論》：“因而強力，腎氣乃傷，高骨乃壞。”《靈樞·五窿津液別論》：“虛，故腰背痛而脛酸”。《素問·脈要精微論》：“腰者腎之府，轉搖不能，腎將憊矣”。近年研究表明，慢性腎病（CKD）存在礦物質代謝障礙和腎性骨營養不良（ROD）[22]。因CKD 引起的骨骼重塑疾病直接對異位礦化產生重要影響，而這些礦物質代謝失衡伴隨著CKD[23]。CKD 或腎損害影響骨合成代謝，抑制成骨細胞功能和骨形成速率[24]。

2.1 慢性腎病-礦物質和骨異常（CKD-MBD）

腎小球濾過率及其他腎功能的損害會引起慢性腎疾病中復雜的礦物質失衡，即礦物質和骨代謝疾病[22]。CKD-MBD 中骨畸形出現在腎小球濾過率相對輕微的減少后（肌酐清除率在40 ～70 mL·min-1，CKD2 期）[24]。CKD 中FGF23 的早期升高是已有骨細胞動員的腎損害中的一項重要指標。在終末期腎病（ESKD），骨的組織病理變化幾乎出現在所有患者身上[25]。這更進一步說明了腎損害對骨骼的影響。腎損害會產生影響骨細胞的循環產物。對FGF23 刺激的結果作為一種背景解除了骨轉換抑制。此外，在早期CKD 的Wnt 信號通路上，增加的Dickkopf1和硬骨素等強大的抑制因子，可以作為腎損害引起骨抑制的生物標志物證據[26]。

2.2 腎性營養不良（ROD）

CKD 中骨質疏松癥的患病率超過普通人群，在終未期腎病需要血液透析前即出現[27]。美國第3 次國家健康和營養調查發現，23%CKD3-4 期的成年女性患者合并有骨密度降低[28]，與腎功能正常的人群相比，CKD 人群中低骨密度者的比例明顯增高。一項美國透析患者的研究[29]顯示在髖部骨折患者死亡率比未患髖部骨折者增加2 倍。ROD 有礦物質代謝紊亂和骨代謝異常。CKD3-5 期病人腎臟調節礦鹽的能力下降，普遍存在骨代謝異常，表現骨結構、骨生長、骨的塑造和重建，以及骨礦化和骨強度等異常，出現骨質疏松癥[30]。隨著腎功能進行性惡化，骨松質體積伴隨骨皮質的丟失增大，但透析患者依據骨平衡不同可有骨體積增加或減少[31]。

3 中醫“天癸”與神經內分泌系統對于骨代謝的調控作用

《素問·上古天真論篇》云：“三八腎氣平均，筋骨勁強；四八筋骨隆盛，肌肉滿壯；五八腎氣衰，發墮齒槁”“腎者主水，五臟六腑之精而藏之，五臟皆衰，筋骨懈墮”“腰者，腎之府也，轉搖不能，腎將憊矣”。《醫宗必讀》認為腰痛之證“有寒、有濕、有風熱、有挫閃、有瘀血、有滯氣、有瘀積，皆標也，腎虛其本也。”《景岳全書》說：“腰痛之虛證，十之八九。”說明腎與骨、髓等的生理病理聯系，揭示腎氣充足才能維持筋骨強勁，而腎虛是產生骨、髓病理改變的基礎。從更廣義的角度，中醫腎虛表現為神經內分泌等代謝性器官腺體組織的的功能衰退，即神經內分泌-免疫網絡（NIN）[32]或下丘腦-垂體-性腺軸[33]調節系統的作用與中醫主生殖的“天癸”相似，其骨礦含量隨著年齡的變化規律與天癸盛衰的變化規律驚人的相似。卵巢切除引起腎虛，NIN 在維持正常骨代謝中起著至關重要的作用[32]。缺乏雌激素會導致NIN 紊亂，從而導致骨質疏松癥。從現代醫學的角度來看，腎虛可能與神經內分泌等代謝性器官腺體組織的功能衰退有關，而卵巢切除等因素也可能導致骨質疏松癥的發生。因此，維護腎氣充足，預防腎虛，是保持筋骨強勁、預防骨質疏松的重要途徑之一。

3.1 神經內分泌-免疫網絡（NIN）

研究[32]表明NIN-破骨細胞調節通路OPGRANKL-RANK 是“腎主骨”的機制之一，也是破骨細胞調控的重要途徑。RANKL 與破骨細胞前體細胞和破骨細胞表面的RANK 結合，并將信號傳遞到細胞中，從而促進破骨細胞的分化、成熟和活化。成骨細胞和骨髓基質細胞表達OPG，RANK 與RANKL 的結合競爭，抑制破骨細胞分化和成熟[32]。這一發現揭示了“腎主骨”的理論基礎，并為骨質疏松等疾病的治療提供了新的思路。

3.2 下丘腦-垂體-性腺軸

長期研究[34]證明，中醫腎臟與內分泌系統密切相關，目前公認的主要是下丘腦-垂體-性腺軸的功能，越來越多的基礎和臨床研究證實垂體激素本身的高分泌或缺乏狀態以及靶腺激素水平的異常與骨骼健康密切相關，可導致繼發性的骨質疏松癥、增加骨折風險，影響病人的生存質量。因此，維護內分泌系統的平衡對于骨骼健康至關重要。中醫理論中的“腎主骨”思想提示在治療骨骼疾病時，不應忽視對內分泌系統的調節。

3.3 性激素

3.3.1 雌激素 雌激素對骨骼的影響是多方面的，鈣調節激素機制、雌激素受體機制、細胞因子機制、細胞凋亡機制互相制約，在復雜網絡的綜合調節作用下完成激素對骨代謝的調控[35]。雌激素可作用于成骨細胞，促進其分化和增殖，抑制其凋亡，促進膠原合成，刺激骨形成[36]。同時可以抑制破骨細胞分化，促進其凋亡，從而減少骨吸收[37]。此外，在青春期后期，較高濃度的雌激素可以刺激骨骺生長板的軟骨細胞，促進骨骺的關閉[38]。

絕經后女性發生骨質疏松的主要原因是雌激素缺乏[39]。絕經后骨吸收增加了90%，而骨形成只增加了45%，這樣的不平衡導致了絕經后數年內骨量流失加速，給予雌激素替代治療后可以防止骨量流失、提高骨密度。雌激素通過多種機制對骨骼產生保護作用，其缺乏會導致骨量流失和骨折風險增加。適當的雌激素替代治療和其他藥物治療，以及生活方式的調整，有助于預防和治療骨質疏松，維護骨骼健康。

3.3.2 雄激素 雄激素對男性和女性的骨骼生長發育、達到峰值骨量和骨量維持起調節作用[40]。雄激素對女性峰值骨量也有影響，雄激素高的女性與高骨密度相關[41]。雄激素缺乏或功能減退可能導致骨質疏松和骨折風險增加。因此，在維護骨骼健康時，不應忽視雄激素的作用。對于雄激素缺乏的人群，適當的治療和干預有助于預防骨骼疾病的發生。

4 總結與展望

盡管目前對“腎主骨”學說有了一定的認識，但關于相關作用機制仍然復雜且懸而未決。既往研究均指出了腎與骨之間的確實存在一定的聯系，但關聯的強度尚需相關定性、定量手段進一步驗證。腎功能與骨代謝間的復雜關聯，包括激素對骨礦代謝的調節作用需要更多更詳細的細胞分子機制的驗證，以完善充實“腎功能對骨代謝調控起主導作用”的科學假說。此外，關于腎功能及性激素對骨的作用，仍然有許多問題：在不同的年齡階段，不同疾病影響下的人群中，腎功能指標與骨轉換指標間、骨代謝相關激素間什么比例或量化關系對骨的生長、OP 的預防最有利？男性體內的雌激素和女性體內的雄激素對骨有什么調節作用？作用程度如何？尚需更系統、更深入的臨床、實驗相關數據豐富“腎主骨”理論的深層次內涵。