腎衰方對CKD患者腎性貧血及炎癥、鐵代謝的影響

沈金峰 胡良偉 胡芳 晏子友

(1福建醫科大學附屬龍巖市第一醫院,福建 龍巖 364000;2江西中醫藥大學;3龍巖市中醫院)

慢性腎臟病(CKD)具有較高死亡率,影響全球10%左右人群,我國CKD患者估計有1.32億〔1〕。CKD患者并發癥較多,貧血是其常見的并發癥之一。數據顯示,隨著CKD進展,貧血發生率逐漸增長,CKD 5期貧血患者超過90.0%〔2〕。除了促紅細胞生成素(EPO)不足可誘導CKD患者發生腎性貧血外,鐵的缺乏在腎性貧血的發生也不容忽視〔3〕。CKD患者需重視鐵狀態的評估。研究發現鐵調素具有調節鐵代謝的作用,高鐵調素狀態可抑制機體對鐵吸收和釋放,從而影響紅細胞生成,誘發貧血〔4〕。CKD患者普遍處于微炎癥狀態,微炎癥也可促進紅細胞(RBC)衰亡和減少RBC生成。CKD患者鐵調素水平與炎癥因子正相關,炎癥/鐵調素軸直接調節機體鐵代謝,干擾機體對鐵吸收及利用障礙〔5〕。腎衰方由參芪地黃湯加減化裁所得,具有益腎健脾解毒的功效,由生黃芪、六月雪、生大黃、淫羊藿、白花蛇舌草、生地、淮山藥、山萸肉、丹參、澤瀉、土茯苓、黨參、蒲公英組成。本研究認為CKD腎性貧血患者炎癥狀態及高鐵調素屬于一種濁毒內蘊狀態。前期研究發現腎衰方具有抑制腎間質纖維化〔6～8〕、保護腎功能、延緩CKD進展的作用〔9〕。但目前尚未開展腎衰方對于腎性貧血患者臨床研究及腎衰方對炎癥及鐵代謝軸的干預療效,基于此本研究對腎衰方對CKD患者腎性貧血及炎癥、鐵代謝的影響展開研究。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年8月至2020年6月江西中醫藥大學附屬醫院CKD合并腎性貧血患者70例,隨機分為對照組與干預組,每組各35例。干預組男18例,女17例;年齡40～70歲,平均(50.63±6.41)歲;病程5～20年,平均(9.13±3.54)年;病因:高血壓6例、糖尿病10例、慢性腎炎14例、多囊腎2例,高尿酸血癥3例;對照組男19例,女16例;年齡41～69歲,平均(49.12±6.27)歲;病程4～22年,平均(10.05±3.36)年;病因:高血壓5例、糖尿病11例、慢性腎炎15例、多囊腎2例,高尿酸血癥2例;兩組性別、年齡、病程、病因比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組干預期間均無退出。根據貧血程度將患者分為輕度貧血組(Hb>100 g/L)、中度貧血組(Hb 90～100 g/L)、重度貧血組(Hb<90 g/L)。

1.2診斷標準 ①西醫診斷標準:參考2012年KDIGO指南中CKD腎性貧血診斷〔10〕。②中醫診斷標準:參考《中藥新藥臨床研究指導原則》〔11〕診斷為慢性腎衰病,證型為脾腎兩虛、濁毒內蘊證;癥狀:腰膝酸軟,神疲乏力,氣短懶言,腰痛,惡心嘔吐,食少納呆,肢體麻木,大便黏滯,舌苔厚膩,舌淡有齒印,脈沉細。

1.3納入及排除標準 ①納入標準:符合西醫CKD 3～5期非透析腎性貧血、中醫慢性腎衰病脾腎兩虛及濁毒內蘊證診斷的患者;轉鐵蛋白飽和度(TSAT)≤20%或(和)鐵蛋白≤100 μg/L。②排除標準:CKD 1～2期透析患者,中醫證候非脾腎兩虛、濁毒內蘊證;鐵劑過敏史,嚴重營養不良,嚴重肝病,急慢性失血,血液系統相關疾病,嚴重全身性感染,腫瘤及藥物難以控制的高血壓。

1.4退出標準 出現嚴重不良反應;病情加重需進入透析治療;患者退出研究。

1.5治療方法 對照組給予合理飲食,調控血壓,調控血糖,糾正營養、鈣磷代謝及酸堿失衡,注意休息,避免感染,避免使用腎損害藥物;干預組基于對照組治療基礎上加用腎衰方,腎衰方由江西中醫藥大學附屬醫院制備。腎衰方由生黃芪30 g、六月雪20 g、淫羊藿15 g、白花蛇舌草20 g、生地10 g、淮山藥15 g、山萸肉10 g、丹參20 g、澤瀉10 g、土茯苓20 g、黨參15 g、蒲公英10 g組成。將上述藥物制備湯劑,煎煮至300 ml,分早晚兩次服用,每次各150 ml。療程為12 w。

1.6觀察指標 干預前后中醫癥狀積分、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、腎小球濾過率(eGFR)、血紅蛋白(Hb)、血細胞比容(HCT)、RBC、白細胞介素(IL)-6、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、血清鐵(SI)、總鐵結合力(TIBC)、TAST、鐵調素和鐵蛋白水平。

1.7療效判定 中醫癥狀積分:干預前后進行中醫癥狀積分評定,參照《中藥新藥臨床研究指導原則》〔11〕,依據癥狀程度劃分為主、次癥,無、輕、中、重分別為 0、2、4、6分及 0、1、2、3分,統計其癥狀總積分。療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。顯效:臨床癥狀或體征明顯好轉,癥狀總積分減少大于或等于70%;有效:臨床癥狀或體征均有改善,癥狀總積分減少≥30%;無效:臨床癥狀或體征無明顯好轉或加重者,癥狀總積分減少<30%。

1.8毒副作用觀察 觀察干預期間有無胃腸道(腹痛、腹脹、惡心、便秘和腹瀉)、精神(失眠、抑郁及妄想)及肝功能異常等。

1.9統計學方法 采用SPSS21.0軟件進行獨立樣本t檢驗、配對樣本t檢驗。

2 結 果

2.1炎癥、鐵調素與貧血的關系 與輕度貧血組比較,中、重度貧血組hs-CRP、鐵調素顯著升高(P<0.05),隨著貧血加重hs-CRP、鐵調素顯著升高(P<0.05),見表1。

表1 各組hs-CRP、鐵調素水平比較

2.2兩組干預前后中醫癥狀積分比較 干預前干預組中醫總癥狀積分〔(43.25±5.61)分〕與對照組〔(42.78±5.43)分〕無明顯差異(P>0.05)。與干預前比較,干預后干預組〔(23.15±4.72)分〕及對照組中醫癥狀積分〔(33.55±4.63)分〕均顯著減少(P<0.05)。干預后與對照組比較,干預組中醫癥狀積分顯著降低(P<0.05)。

2.3兩組總有效率比較 干預組干預后總有效率(85.71%,其中顯效、有效各15例,無效5例)明顯高于對照組(54.28%,其中顯效3例,有效及無效各16例;χ2=8.231,P<0.05)。

2.4兩組干預前后Scr、BUN、eGFR水平比較 干預前兩組Scr、BUN比較差異無統計學意義(P>0.05);干預后兩組Scr、BUN較干預前均顯著降低(P<0.05);干預后與對照組相比,干預組Scr、BUN水平顯著降低(P<0.05)。兩組干預前后eGFR比較差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

2.5兩組干預前后Hb、HCT、RBC水平比較 干預前兩組Hb、HCT、RBC水平比較差異無統計學意義(P>0.05);兩組干預后均可顯著改善Hb、HCT、RBC水平(P<0.05);與對照組相比,干預組干預后Hb、HCT、RBC顯著升高(P<0.05),見表2。

2.6兩組干預前后IL-6、hs-CRP、TNF-α、鐵調素水平比較 干預前兩組IL-6、hs-CRP、TNF-α、鐵調素比較差異無統計學意義(P>0.05);兩組干預后均可顯著降低IL-6、hs-CRP、TNF-α、鐵調素水平(P<0.05);與對照組相比,干預組干預后IL-6、hs-CRP、TNF-α、鐵調素顯著降低(P<0.05),見表3。

2.7兩組干預前后SI、TIBC、TAST、鐵蛋白水平比較 干預前兩組SI、TIBC、TAST、鐵蛋白比較差異無統計學意義(P>0.05);兩組干預后SI、TAST顯著提高,TIBC、鐵蛋白水平均顯著降低(P<0.05);與對照組相比,干預組SI、TAST水平顯著升高,TIBC、鐵蛋白水平顯著降低(P<0.05),見表3。

2.8兩組毒副作用比較 干預組出現3例胃腸道不適,對照組4例胃腸道不適,對癥處理后好轉。兩組干預期間無精神(失眠、抑郁及妄想)、肝功能損害等副作用。

表2 兩組干預前后Scr、BUN、eGFR、Hb、HCT及RBC水平比較

表3 兩組干預前后IL-6、hs-CRP、TNF-α、鐵調素、SI、TIBC、TAST、鐵蛋白比較

3 討 論

鐵調素是從肝細胞產生和分泌的小分子肽,在鐵代謝中發揮重要調節作用,其不僅能抑制小腸對鐵的吸收,還能降低網狀內皮系統對鐵的釋放,從而導致鐵代謝失衡〔12,13〕。鐵調素水平持續高表達可使紅細胞生成對鐵的利用減少,進而誘發貧血的發生〔14〕。在CKD患者中腎小球濾過率下降是導致鐵調素水平升高的主要因素,其次炎癥狀態也是誘發鐵調素水平升高的重要因素〔15〕。CKD患者普遍處于微炎癥狀態,本次研究入組的患者中炎癥因子TNF-α、IL-6、hs-CRP水平也呈高表達,提示CKD腎性貧血患者體內炎癥水平高于正常人,與上述文獻相符。本研究發現,隨著貧血加重,炎癥水平及鐵調素水平升高,提示炎癥、鐵調素參與貧血的發生。相關研究表明降低微炎癥、鐵調素水平或抑制鐵調素信號釋放,可改善鐵代謝,誘導RBC生成〔16〕。

《靈樞·決氣》中記載:“中焦受氣取汁,變化而赤,是謂血”。脾胃運化水谷精微,為血液化生之源。腎藏精,若腎精不足則易出現血虛癥狀。筆者師從皮持衡教授,認為本虛標實是CKD腎性貧血的基本病機。正氣虧虛導致正不勝邪,無力除邪,脾腎虧虛,濁毒內蘊,導致機體炎癥因子、鐵調素升高。邪毒耗傷正氣,微炎癥、高鐵調素加重腎性貧血。因此對于CKD腎性貧血治療需補益脾腎,兼顧清除濁毒。腎衰方具有脾腎同補,濁瘀毒并清的功效。方中黨參、黃芪為君藥,二者合用以治本虛;山萸肉、山藥、生地補腎養陰、淫羊藿助君藥之力,增強補益,脾腎同治,陰陽兼顧;生大黃通二便,泄瘀毒、利水濕,土茯苓、白花蛇舌草、蒲公英利濕祛毒、六月雪、澤瀉運脾除濕,丹參活血通脈祛瘀,全方緊扣病機,補而不滯,瀉而不傷正,標本兼顧。

本研究提示,腎衰方可改善CKD腎性貧血患者的臨床癥狀。CKD腎性貧血患者Hb、HCT、RBC水平、血清鐵、總鐵結合力、轉鐵蛋白飽和度下降,提示其處于正氣虧虛狀態,腎衰方能提高相關指標,提示腎衰方具有扶正糾正貧血的功效。這可能與腎衰方中黃芪、黨參、山茱萸等藥物相關。相關研究表明,黃芪、黨參、山茱萸可糾正缺鐵性貧血〔17～19〕。本研究提示,腎衰方具有扶正解毒化濁的功能,這可能與腎衰方中大黃、蒲公英等藥物相關。研究表明其可以糾正貧血〔20,21〕。

綜上,炎癥/鐵調素軸參與腎性貧血的發生,在腎性貧血脾腎兩虛、濁毒內蘊證的患者治療中給予腎衰方可以更有效地糾正貧血,其中腎衰方可能是通過參與調節炎癥/鐵調素軸,促進鐵吸收,從而糾正腎性貧血。