基于步態(tài)分析探究骨補(bǔ)丸干預(yù)老年膝骨關(guān)節(jié)炎患者炎癥因子表達(dá)

包杭生 馮宗權(quán) 鄒勇根

(佛山市中醫(yī)院骨傷科,廣東 佛山 528000)

據(jù)統(tǒng)計,骨關(guān)節(jié)炎(OA)影響全球3.5億人〔1〕,是老年人殘疾的主要原因〔2〕。膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)是最常見的OA疾病,給醫(yī)療保健系統(tǒng)造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔3〕。我國KOA患病率為18%〔4〕,是老年人群的常見病、多發(fā)病、慢性病。現(xiàn)有藥物如非甾體抗炎藥、透明質(zhì)酸注射劑等,均被證明是有效的,但也伴有一定的副作用,仍沒有可推薦的常規(guī)治療方法〔5〕。當(dāng)前,用于宏觀量化功能的步態(tài)分析和微觀輔助診斷的炎癥因子均是KOA的研究熱點(diǎn)〔6,7〕。骨補(bǔ)丸(曾用名骨寶丸)是佛山市中醫(yī)院治療肝腎不足型KOA的院內(nèi)制劑〔8,9〕。為證明骨補(bǔ)丸的臨床療效和作用機(jī)制,本研究基于步態(tài)分析技術(shù)探討骨補(bǔ)丸干預(yù)老年KOA關(guān)節(jié)液炎癥因子的表達(dá)。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究已在國家醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)備案,通過佛山市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),研究對象均獲知情同意。將106例肝腎不足型老年KOA患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分成骨補(bǔ)丸組、安慰劑組各53例。年齡60～79歲,平均(65.47±4.82)歲;病程為1～8年,平均(4.78±3.41)年。兩組性別、年齡、病程和X片Kellgren-Lawrence(KL)分級差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) KOA疾病診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中國OA診療指南(2021年版)》制定〔10〕:①近1個月內(nèi)反復(fù)的膝關(guān)節(jié)疼痛;②X線片(站立位或負(fù)重位)示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成;③年齡≥60歲;④晨僵時間≤30 min;⑤活動時有骨摩擦音(感)。滿足①+(②、③、④、⑤條中的任意2條)者。肝腎不足證候診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《OA病證結(jié)合診療指南》制定〔11〕:主癥:①關(guān)節(jié)酸痛;②腰膝酸軟、痿軟無力。次癥:①眩暈,耳鳴;②精神疲憊;③手足心熱,潮熱盜汗。舌脈:舌質(zhì)紅,苔薄白,脈沉細(xì)。具備主癥2項,或主癥1項+次癥2項,結(jié)合舌、脈即可診斷。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②X線片示KL分級為Ⅰ～Ⅳ級;③近1個月未使用任何含有骨補(bǔ)丸配伍(熟地黃、山茱萸、山藥、淫羊藿、龜板膠、鹿角膠、仙茅、杜仲)的中藥制劑;④膝關(guān)節(jié)皮膚無感染跡象,耐受關(guān)節(jié)穿刺術(shù);⑤簽署知情同意,配合定期隨訪,臨床資料齊全。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重原發(fā)性疾病急性期;②膝關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形、功能障礙,長期保守治療無效,需行手術(shù)或已行手術(shù);③膝關(guān)節(jié)皮膚感染或破損,無法行關(guān)節(jié)穿刺術(shù);④認(rèn)知功能障礙或精神疾患無法溝通和隨訪;⑤對骨補(bǔ)丸或其配伍中藥過敏。

1.5終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)生不良事件,如肝腎功能損害,消化道出血等;②無法堅持試驗(yàn),主動要求退出。

1.6試驗(yàn)藥品 ①骨補(bǔ)丸:規(guī)格每袋裝6 g,批準(zhǔn)文號粵藥制字Z20060052;②安慰劑:仿造骨補(bǔ)丸外形,原料為面粉,達(dá)到可食用級別滅菌后包裝,規(guī)格每袋裝6 g。兩種藥品由醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)提供。

1.7治療方法 ①西醫(yī)常規(guī)治療:兩組均予膝關(guān)節(jié)穿刺注射玻璃酸鈉注射液,口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊和塞來昔布膠囊;②骨補(bǔ)丸組:口服骨補(bǔ)丸,3次/d,1袋/次;③安慰劑組:口服安慰劑,3次/d,1袋/次;④療程:4 w。

1.8觀察指標(biāo) ①臨床表現(xiàn):觀察試驗(yàn)前后疼痛視覺模擬評分(VAS)、膝關(guān)節(jié)主動伸屈活動度(ROM)、美國特種外科醫(yī)院(HSS)膝關(guān)節(jié)評分;②步態(tài)分析參數(shù):使用章和技術(shù)(廣州)有限公司生產(chǎn)的Gait Watch步態(tài)分析儀測量試驗(yàn)前后步幅、步速、步頻、步態(tài)周期等時間距離參數(shù);③關(guān)節(jié)液炎癥因子:委托廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測試驗(yàn)前后膝關(guān)節(jié)液的白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平;④安全指標(biāo):如實(shí)記錄所有不良事件及干預(yù)措施。

1.9統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床表現(xiàn) 病例均未發(fā)生不良事件。兩組試驗(yàn)前VAS、ROM、HSS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)后,兩組以上評分與試驗(yàn)前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,且骨補(bǔ)丸組改善明顯優(yōu)于安慰劑組(P<0.05)。見表2。

2.2兩組步態(tài)分析參數(shù) 兩組試驗(yàn)前步幅、步速、步頻、步態(tài)周期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)后,兩組以上指標(biāo)與試驗(yàn)前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,且骨補(bǔ)丸組改善明顯優(yōu)于安慰劑組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組臨床表現(xiàn)比較

表3 兩組步態(tài)分析參數(shù)比較

2.3兩組關(guān)節(jié)液炎癥因子 兩組試驗(yàn)前IL-1β、IL-6、TNF-α水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)后,兩組與試驗(yàn)前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,且骨補(bǔ)丸組改善明顯優(yōu)于安慰劑組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組關(guān)節(jié)液炎癥因子比較

3 討 論

KOA的臨床表現(xiàn)是疼痛、活動受限和步態(tài)功能下降〔12,13〕。近年來,基于步態(tài)分析技術(shù)觀察KOA運(yùn)動學(xué)變化的研究逐漸變得流行,其優(yōu)點(diǎn)是耗時少,可重復(fù)。Ismailidis等〔14〕發(fā)現(xiàn),KOA患者具有短步幅、低步頻、慢步速、長步態(tài)周期的特點(diǎn),這與本研究試驗(yàn)前數(shù)據(jù)表現(xiàn)一致。Jeon等〔15〕證實(shí),改善步態(tài)參數(shù)可有效降低膝關(guān)節(jié)負(fù)荷,減緩KOA病變進(jìn)程,這與本研究試驗(yàn)前后的步態(tài)時間距離參數(shù)比較結(jié)論相符。步態(tài)分析為評估KOA臨床療效提供重要參考依據(jù)〔16〕。研究表明,多種內(nèi)服中藥制劑具有改善關(guān)節(jié)步態(tài)分析參數(shù)的作用〔17～19〕,本課題用骨補(bǔ)丸與安慰劑做對照試驗(yàn),下一步可嘗試用骨補(bǔ)丸與上述文獻(xiàn)報道的中藥制劑做多中心隨機(jī)對照研究,有利于充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療老年KOA優(yōu)勢。

KOA的病理生理過程是過度炎癥導(dǎo)致軟骨退變〔20〕。滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞受到炎癥刺激分泌IL-1β、IL-6、TNF-α,IL-1β促使軟骨破壞,IL-6增殖加速炎癥,TNF-α降解軟骨基質(zhì)〔7,21,22〕。膝關(guān)節(jié)液中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平升高,加速KOA的發(fā)展,其已成為KOA治療靶點(diǎn)〔23,24〕,這與本研究試驗(yàn)前數(shù)據(jù)表現(xiàn)相符。文獻(xiàn)表明,多種內(nèi)服中藥制劑能夠改善關(guān)節(jié)液IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子表達(dá)〔25～27〕。本研究發(fā)現(xiàn),骨補(bǔ)丸具有相似作用,下一步可嘗試用骨補(bǔ)丸與上述文獻(xiàn)報道的中藥制劑做多中心隨機(jī)對照研究,以期深入挖掘中醫(yī)藥治療老年KOA的潛力。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,KOA屬“骨痹”范疇,肝腎不足為其主要病理機(jī)制〔28〕。中醫(yī)藥治療KOA優(yōu)勢明顯,通過辨病與辨證論治達(dá)到標(biāo)本兼治,且不良反應(yīng)少〔29〕。骨補(bǔ)丸由熟地黃、山茱萸、山藥、淫羊藿、龜板膠、鹿角膠、仙茅、杜仲等組成,具有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨功效。何強(qiáng)等〔30〕發(fā)現(xiàn),地黃梓醇降低KOA大鼠滑膜組織中IL-1β水平。李虎業(yè)等〔31〕證實(shí),山茱萸新苷Ⅰ降低KOA大鼠軟骨組織中IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)。李哲等〔32〕認(rèn)為,山藥多糖降低KOA兔關(guān)節(jié)液中IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)。余永林等〔33〕發(fā)現(xiàn),淫羊藿甙降低KOA兔關(guān)節(jié)腔內(nèi)IL-1、TNF-α水平。單帥等〔34〕證實(shí),去抗原馬鹿角粉抑制M1型巨噬細(xì)胞的IL-6、TNF-α表達(dá)。鞠成國等〔35〕認(rèn)為,仙茅炮制品水提液降低骨質(zhì)疏松大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平。楊德猛等〔36〕發(fā)現(xiàn),杜仲醇提取物降低KOA大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平,提高步態(tài)行為評分。上述實(shí)驗(yàn)均從單味中藥干預(yù)炎癥因子表達(dá)的可能性,建議下一步從整方復(fù)合制劑的動物實(shí)驗(yàn)研究闡明骨補(bǔ)丸治療老年KOA的機(jī)制。

綜上,骨補(bǔ)丸治療肝腎不足型老年KOA療效確切,可能通過改善關(guān)節(jié)步態(tài)分析參數(shù),干預(yù)關(guān)節(jié)液炎癥因子表達(dá)發(fā)揮作用。建議后續(xù)進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)研究及與市場化中藥制劑對照的多中心臨床研究。