支架術對TREM-1信號通路的影響及對大腦中動脈重度狹窄血管性認知功能障礙的改善效果

張彤 張亞楠 趙曉輝 李爽 王丹 崔雯靜 苑少杰

(1邢臺市人民醫院,河北 邢臺 054000;2河北醫科大學第二醫院)

血管性認知功能障礙是指由腦血管損傷而引起的早期、輕度認知障礙,是造成老年癡呆的重要原因,其發病率僅次于阿爾茨海默病〔1〕。研究發現,早期認知障礙并不一定導致血管性癡呆,若能及時診治,可逆轉疾病進程,提高患者生活質量。大腦中動脈狹窄與認知障礙的發生、發展密切關聯,狹窄程度進展過程中可能會導致不充分或者充分的側支循環代償供血,部分患者無明顯臨床病癥,僅表現為輕度認知功能障礙〔2〕。盡管研究認為對于重度狹窄患者,在常規藥物治療基礎上聯合大腦中動脈重度狹窄支架術能夠較好地改善腦部缺血情況,預防腦卒中,改善認知功能〔3〕。但目前尚無統一明確的治療指南,國內外學者認為大腦中動脈支架術對于重度狹窄患者療效并不明顯優于強化藥物治療〔4〕。炎性反應誘導的血管內皮過度增生是導致血管再狹窄的基礎因素,其中髓系細胞觸發受體(TREM)-1信號通路在介導炎性反應、誘導炎性因子釋放中發揮重要的正性調控作用,如誘導單核細胞分泌白細胞介素 (IL)-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α等,進而參與動脈粥樣硬化的病理過程,引起血管狹窄,TREM-1信號通路活化情況與疾病進展密切關聯〔5,6〕。本文探討大腦中動脈重度狹窄支架術對血管性認知功能障礙的改善效果及其對TREM-1信號通路的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取邢臺市人民醫院2017年8月至2019年12月收治的88例認知功能障礙伴單側大腦中動脈M1段重度狹窄患者,隨機分為觀察組和對照組各44例,年齡60～78歲,男52例,女36例。患者均簽署知情同意書,且該研究已獲得醫院倫理委員會批準。兩組一般資料比較:兩組性別、年齡、患側等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

入選標準:①經過病變側大腦中動多角度造影及大腦中動脈3D成像檢查確診為單側大腦中動脈M1段重度狹窄,狹窄范圍70%～99%〔7〕;②輕中度認知障礙,簡易智力狀態檢查(MMSE)量表評分低于27分,蒙特利爾認知評估(MoCA)量表評分低于26分,未達到癡呆標準(MMSE低于10分);③認知程度可完成認知功能量表的測驗,并且配合治療;④符合支架術指征。排除標準:①既往精神類疾病、癡呆史;②吸毒、嗜酒、精神病藥物濫用史;③臟器黏膜出血,嚴重肝腎功能損傷,無法用藥;④無法在規定時間內完成認知功能量表。

表1 兩組基線資料比較

1.2方法 兩組均接受常規藥物治療,口服阿司匹林腸溶片(廠家:規格;批準文號),100 mg/d,硫酸氫氯吡格雷片(廠家:深圳信立泰藥業股份有限公司;規格:75 mg;批準文號:國藥準字H20000542),75 mg/d,阿托伐他汀鈣片〔廠家:齊魯制藥(海南)有限公司:規格:10 mg;批準文號:國藥準字H20193143〕,20 mg/d。觀察組藥物治療3～5 d后接受支架術治療,完善術前準備,全麻后進行介入治療。采用長動脈鞠將中間導管置入病變側頸內動脈末端,并靠近病變側大腦中動脈,同時保持支架、球囊輸送過程中導引導管的穩定性,微導管在微導絲的引導下穿過重度狹窄部位(M1段),到達M2段手推造影,待微導管進入大腦中動脈真腔后導入微導絲,同時緩慢置換出微導管,沿著微導絲導入擴張球囊,待大腦中動脈重度狹窄支架前預擴張完成后撤出球囊導管,并輸送支架導管即可。術后造影未見明顯的血管閉塞,且顱內未見出血,治療過程中控制血壓,手術結束后進行麻醉復蘇。

1.3評價指標 于治療前、治療后3、6個月后采用MoCA、MMSE量表評估患者認知功能。MMSE量表總分30分,包括3個回憶、3個記憶力、5個注意力及計算力、9個語言方面的問題、10個定向力,其中分值低于27分表明存在認知功能障礙〔8〕。MoCA量表總分為30分,低于27分表明存在認知功能障礙〔9〕。于治療前、治療后1、3個月采用natus Navigator PRO型誘發電位儀記錄在刺激后300 ms左右出現的波形,記錄事件相關電位P300潛伏期、振幅。CT灌注成像(CTP)檢查:采用 CT掃描儀(廠家:德國西門子;型號:SOmatom Defillition Flash)進行檢查,獲取的影像學圖片經過Syngo.via影像處理系統處理,計算血流到達時間(T0)、達峰時間(TTP)、平均通過時間(MTT)。于治療前及治療1 w、1個月后檢測TREM-1信號通路相關蛋白表達水平。于清晨采集患者空腹外周肘靜脈血約4 ml,靜置1 h,3 000 r/min 離心 5 min(半徑10 cm),取上清液保存于-20 ℃待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清可溶性(s)TREM-1、IL-6、TNF-α表達水平,檢測試劑盒購自美國 R&D公司,操作步驟按照說明書要求進行。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1認知功能改善情況比較 治療后,兩組MoCA、MMSE評分均呈增加趨勢,其中觀察組治療3、6個月的認知功能評分均明顯高于對照組(P<0.05),見表2。

2.2事件相關電位P300檢測指標比較 觀察組治療后事件相關電位P300的潛伏期呈增加趨勢,波幅呈降低趨勢,而對照組事件相關電位P300的潛伏期呈降低趨勢,波幅呈增加趨勢,兩組治療1、3個月檢測指標比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表2 兩組認知功能改善情況比較分)

表3 兩組事件相關電位P300檢測指標比較

2.3CT灌注成像參數比較 治療后兩組MTT、TTP、T0均明顯降低,且觀察組治療后1個月的各參數均明顯低于對照組(P<0.05),見表4。

2.4TREM-1信號通路相關蛋白表達水平比較 治療后兩組血清sTREM-1、IL-6、TNF-α水平均呈降低趨勢,其中觀察組治療后1 w、1個月的血清水平均明顯低于對照組(P<0.05),見表5。

2.5入組時患者血清TREM-1水平與入組時認知功能評分相關性 血清MoCA評分、MMSE評分與血清sTREM-1水平分別呈負相關(r=-0.485,P=0.001;r=-0.401,P=0.006)。

表4 兩組CT灌注成像參數比較

表5 兩組TREM-1信號通路相關蛋白表達水平比較

3 討 論

大腦中動脈狹窄容易導致腦卒中,特別是動脈粥樣硬化所致的動脈狹窄,容易造成中老年患者殘疾、死亡,嚴重危險患者生命安全。臨床上,大腦中動脈狹窄以藥物治療為主,國內2017年版《中國頭頸部動脈粥樣硬化診治共識》中也指出慎重使用大腦中動脈狹窄支架治療〔7〕。但隨著介入材料、技術的發展,支架介入治療在臨床中的應用越來越廣泛,如壓力導絲技術可有效評估大腦中動脈狹窄患者的腦血流動力學狀態,從而為介入治療的適應證、手術方式的選擇提供重要的指導價值〔10〕。顱內支架、導引導管、微導管微導絲的可選擇性增加,極大地提高了血管狹窄支架治療的可及性、安全性、有效性。本研究結果表明在常規藥物治療基礎上聯合運用大腦中動脈重度狹窄支架術治療可有效改善患者認知功能障礙。臨床上,很多缺血性腦卒中患者癥狀輕微,疾病早中期無明顯的神經功能缺失,對于僅表現為認知功能障礙的大腦中動脈狹窄患者,改善腦缺血的藥物是治療的基礎,但對于顱內血管局部重度狹窄患者,在藥物治療基礎上加用介入手段、外科干預治療,可從根本上改善腦部血流灌注,減輕腦組織損傷,從而改善癥狀及預防腦卒中發生〔11〕。本研究表明,支架植入術可有效改善患側腦血流情況,進而減少腔隙性腦梗死。另外,患者術后大腦中動脈的供血區血流得以恢復,缺血時產生的興奮性氨基酸、氧自由基等有害物質逐步消除,進而減輕了缺氧、缺血引起的神經元損傷,同時隨著腦血流的改善,基質金屬蛋白酶、神經膠質細胞的激活減輕及少突膠質細胞吞噬作用減輕和腦白質病變程度改善,故而提高了患者認知功能〔12,13〕。

近年來越來越多研究發現,TREM-1信號通路介導的炎性反應在誘導動脈粥樣硬化、顱內動脈狹窄、認知功能障礙方面發揮重要作用〔14〕。TREM-1信號通路被激活后,sTREM-1可與DAP12共價結合而激活細胞內的細胞外信號調節激酶(ERK)1/2、Janus激酶(JAK)/信號轉導和轉錄活化因子(STAT)等信號通路,進而活化激活蛋白 1、核轉錄因子 κB,導致炎癥的級聯放大,并釋放大量的炎性因子(IL-1β、TNF-α、IL-6等),加重動脈粥樣硬化及顱內動脈狹窄〔15〕。本研究表明,血清sTREM-1水平可能通過介導炎性因子的釋放而影響患者的認知功能,可通過檢測sTREM-1水平的變化評估認知功能的改善情況。在常規藥物的基礎上使用支架術治療可有效改善患者炎性狀態,與馬強等〔16〕研究發現,血清sTREM-1水平是支架植入術后再狹窄的獨立危險因素,可激活基質金屬蛋白酶1及9,進而影響斑塊穩定性的結果一致。經過聯合治療,血清sTREM-1水平的明顯降低,進一步證實聯合治療可改善炎性反應從而增加斑塊穩定性,抑制動脈粥樣硬化和改善大腦中脈的血流狀態,保證了腦顳葉、頂葉、基底核區供的良好血供,進而改善患者認知功能障礙〔16,17〕。另外,采用中間導管可以精準到達大腦中動脈,為M1段重度狹窄的患者開展支架治療、重度狹窄球囊擴張治療等提供了有力支撐,采用加長動脈鞘避免了主動脈弓的彎曲及髂動脈的迂曲,保證了支架術后患者認知功能的改善是建立在大腦中動脈血流改善、手術安全成功的基礎之上,為其臨床運用提供保障。

綜上,大腦中動脈重度狹窄支架術可有效改善血管性認知功能障礙患者患側腦血流狀態,減輕炎性反應所致的腦損傷,進而改善認知功能,其作用機制可能與抑制TREM-1信號通路有關,從而為支架植入術進入臨床常規治療提供更為有利證據。但本研究因病例數目有限,有待后續擴大病例數目,進一步驗證支架植入術聯合藥物治療血管認知性障礙患者有效性及安全性。