益氣養陰法聯合西藥治療腎病綜合征的療效及安全性的Meta分析

李康健， 李坤豪， 鄧喜艷， 鐘宇媚， 梁兆雄， 黃清明，楊京華， 許楷斯， 林季文

（1.廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣東廣州 510120；2.廣東省中醫院文子源兒科學術流派傳承工作室，廣東廣州 510120；3.韶關學院醫學院，廣東韶關 512005）

腎病綜合征是兒童及成人常見的腎臟疾病之一，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和水腫為主要臨床表現。本病發病機制尚未明確，目前認為主要與T細胞功能障礙及B細胞功能紊亂有關[1-2]。現代醫學采用糖皮質激素及細胞毒性藥物治療腎病綜合征雖取得一定的治療效果，但因本病具有復發率高的特點，長期使用激素及細胞毒性藥物治療所帶來的副作用亦尤為突出。中醫辨證論治輔助西藥治療腎病綜合征具有一定的療效。隨著激素干預的進程，腎病綜合征的中醫證型可發生一定的變化。目前中醫辨證治療腎病綜合征主要依據激素使用情況分為激素使用前、激素使用階段、激素減量撤藥階段及激素停用階段共4個階段進行分期論治。激素使用前以脾腎陽虛證型為主，激素使用階段及激素減量階段以肝腎陰虛證或氣陰兩虛證為主，激素停藥后以陰陽兩虛證為主[3]。針對腎病綜合征的回顧性總結目前主要集中在激素治療前的脾腎陽虛證型為主，尚無針對激素使用階段及激素使用后的氣陰兩虛證型。基于此，本研究對益氣養陰法聯合西藥治療氣陰兩虛型腎病綜合征的有效性和安全性進行Meta 分析，以期為臨床中醫治療腎病綜合征提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源及檢索策略計算機檢索中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase 等國內外主要文獻數據庫。檢索時間為各庫建庫至2022年12月。中文檢索詞：主題詞#1“腎病綜合征”，主題詞#2“益氣”“養陰”“補氣”“滋陰”；中文檢索策略為：#1 and#2。英文檢索詞：#1“nephropathy syndrome”，#2“yiqi”“yangyin”“replenishing qi”“nourishing yin”；英文檢索策略為：#1 and#2。

1. 2 文獻納入標準（1）研究類型為臨床隨機對照試驗（RCTs）；（2）研究對象為明確診斷為腎病綜合征的患者；（3）干預措施：試驗組采用益氣養陰法聯合西藥治療，對照組采用西藥治療。益氣養陰法以補氣、養陰或滋陰類藥物中藥為主，以四君子湯、參芪地黃湯等為基礎，主要組成藥物為黃芪、黨參、太子參、山藥、甘草、生地黃、丹參、女貞子、墨旱蓮、山茱萸、茯苓、澤瀉等。（4）結局指標包括臨床療效（有效率）和實驗室指標如24 h 尿蛋白定量（24hUPRO）、血清白蛋白（ALB）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）等。

1. 3 文獻排除標準（1）文獻中的研究對象患有嚴重并發癥或嚴重感染者；（2）非隨機對照試驗如綜述、個案報道、名醫經驗、理論探討等；（3）無法獲得原始資料或數據的文獻；（4）使用益氣養陰類中成藥治療的文獻。

1.4 文獻資料的篩選與提取各數據庫的檢索、資料提取均由兩名研究人員獨立完成，兩名研究員按照納入、排除標準，通過審閱文章題目、摘要及閱讀全文相結合的方式，從選定文獻中提取所需內容，并進行交叉核對。如遇分歧，則與第三者協商解決。

文獻資料提取內容如下：（1）文獻的一般信息如文章題目、第一作者、來源期刊、發表年限等；（2）研究對象基本資料包括納入病例數、性別、平均年齡等；（3）干預措施包括用藥情況、療程等；（4）觀察指標，包括有效率、24 h 尿蛋白定量（24hUPRO）、血清白蛋白（ALB）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、不良反應。

1.5 文獻質量評價采用Cochrane 手冊中的偏倚風險工具進行文獻的質量評價。偏倚風險評估包括隨機分配方法、分配方案隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結果盲法評價、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚等方面。

1.6 統計學分析納入研究間的異質性采用χ2檢驗和I2檢驗，若I2＜50%，P≥0.10，表明研究間異質性小，具有同質性，采用固定效應模型進行合并分析；反之，采用隨機效應模型進行合并分析，對異質性較大的結果進行亞組分析和異質性分析。

采用RevMan 5.3 進行Meta 分析。計量資料采用均數差（mean different，MD）進行統計分析，計數資料采用相對危險比（relative risk，RR）進行統計分析，各效應分析統計量均以95%置信區間（CI）表示。對各個結局指標在排除某一項后再進行Meta 分析，與之前結果相比，若均未發生明顯差異，則提示該次Meta 分析結果可靠。潛在發表偏倚采用倒漏斗圖進行分析評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果根據檢索策略，初步獲得相關研究文獻2 310 篇，其中中文文獻2 264 篇，英文文獻46 篇。運用EndNote 軟件剔除重復發表的文獻415 篇，閱讀文題及摘要刪除不相干文獻1 841 篇，閱讀全文后刪除36 篇文獻，最終納入18 篇RCTs[4-21]，均為中文文獻。益氣養陰法聯合西藥治療腎病綜合征的文獻篩選流程見圖1。

圖1 益氣養陰法聯合西藥治療腎病綜合征的文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for RCTs of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.2 納入研究的基本特征納入的18 篇RCTs[4-21]共涉及患者1 334例。對照組干預措施中的潑尼松片、甲潑尼龍片、醋酸潑尼松、麥考酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）、雷公藤多苷均采用口服，環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）通常采用靜脈滴注。6 項研究[12-14，16，18，20]報道了不良反應；3 項研究[16-17，21]的具體治療觀察時間不詳，其余15項研究[4-15，18-20]中最長療程為1年，最短為4周，大部分療程集中于3個月；17項研究[4-14，16-21]報道了患者的平均年齡；14項研究[4-12，16-18，20，21]報道了病程情況，病程通常在1~6年，但有1項研究[15]病程明顯小于其他研究組，試驗組與對照組的病程僅為24.7、25.6 d。納入的研究均未提及復發和隨訪情況。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入的益氣養陰法聯合西藥治療腎病綜合征研究的基本特征Table 1 General information of the included trials of of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.3 納入研究運用中藥情況18項研究所用的中藥方劑共涉及49味中藥，出現頻次＞5次的中藥共有11 味，其中出現頻次＞10 次的中藥共6 味，依次為黃芪、茯苓、山藥、生地黃、山茱萸、丹參。出現頻次>5次的中藥分布見表2。

表2 益氣養陰法聯合西藥治療腎病綜合征研究運用中藥的分布情況（出現頻次＞5次）Table 2 The distribution of the herbs with medication frequency over 5 times in the included trials of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2. 4 納入研究的質量評價18 項研究中有10 項[5-7，9-11，15-16，19-10]選擇隨機數字表法進行分組，7 項研究[4，8，12，14，17-19]僅描述“隨機”而無具體分組方法，1 項研究選擇抽簽法[13]。18 項研究中有17 項[4-16，18-21]未表明隨機化分配隱藏方式，1項[17]使用密封信封進行分配隱藏。18 項研究均未提及受試者和操作者雙盲、療效和數據分析者盲法，均未提及樣本量的估算，但其結果報道均具有完整性。納入研究中有3 項[16-18]研究選擇性報道了研究結果，所有研究均未提及其他偏倚。納入研究的偏倚風險評估結果見圖2。

圖2 益氣養陰法聯合西藥治療腎病綜合征研究的方法學質量評價Figure 2 Quality assessment of each of the included studies of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.5 Meta分析

2. 5. 1 有效率 納入的18 項研究中，有12 項研究[6-12，15-18，21]報道了有效率。異質性檢驗結果為P=0.68，I2= 0%，提示12 項研究的結果具有同質性，故采用固定效應模型進行分析。合并統計量的檢驗結果為RR=1.24，95% CI[1.16，1.32]，Z=6.67，P＜0.000 01，差異具有統計學意義，提示益氣養陰法聯合西藥的有效率優于單純西藥治療。益氣養陰法聯合西藥治療腎病綜合征有效率的Meta分析結果見圖3。

圖3 益氣養陰法聯合西藥治療腎病綜合征研究的有效率森林圖Figure 3 Forest plot of the effective rate in the trials of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.5.2 24 h 尿蛋白定量（24hUPRO） 有17 項[4，6-20]研究對24hUPRO 進行了報道。異質性檢驗結果為P＜0.000 01，I2=79%，提示各研究間的異質性較高，故采用隨機效應模型進行Meta分析。合并統計量的檢驗結果為MD=-0.92，95%CI[-1.09，-0.75]，Z= 10.78，P＜0.000 01，差異具有統計學意義，提示益氣養陰法聯合西藥在改善24hUPRO 方面優于單純西藥治療。

根據干預措施的不同，可分為益氣養陰法+糖皮質激素（GC）組、益氣養陰法+GC +環磷酰胺（CTX）組、益氣養陰法+GC+麥考酚酸酯（MMF）組、益氣養陰法+GC+雷公藤多苷組、益氣養陰法+GC+黃葵膠囊5個亞組。因益氣養陰法+GC+麥考酚酸酯（MMF）組只有1項研究，無法進行比較分析。益氣養陰法+GC 組、益氣養陰法+GC+CTX組、益氣養陰法+GC+黃葵膠囊組組內同質性較好（分別為I2=44%、I2=42%、I2=0%），而益氣養陰法+GC+雷公藤多苷組組內異質性仍較高（I2=82%）。采用敏感性分析方法逐一剔除任意1 項研究并不能降低其異質性，考慮其異質性產生的原因可能與納入研究的治法除益氣養陰法之外，還涉及隨癥加減，且病程、療程等均不一致。益氣養陰法聯合西藥在改善腎病綜合征患者24hUPRO方面的Meta分析結果見圖4。

圖4 益氣養陰法聯合西藥在改善腎病綜合征患者24 h尿蛋白定量（24hUPRO）方面的森林圖Figure 4 Forest plot of the improvement of 24-hour unrinary protein quantity（24hUPRO）in the trials of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.5.3 血清白蛋白（ALB） 共有15項研究[4-5，7-8，10-19，21]對ALB 水平進行了報道。異質性檢驗結果為P＜0.000 01，I2=95%，提示各研究間的異質性較高，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。合并統計量的檢驗結果為MD=7.06，95%CI[4.73，9.39]，Z=5.93，P＜0.000 01，差異具有統計學意義，提示益氣養陰法聯合西藥在改善ALB 水平方面優于單純西藥治療。

根據干預措施的不同，實驗可分為益氣養陰法+GC組、益氣養陰法+GC+CTX組、益氣養陰法+GC+雷公藤多苷組、益氣養陰法+GC+黃葵膠囊組4 個亞組。亞組結果分析顯示各亞組間仍存在較高異質性（I2=69.2%）。益氣養陰法+GC+CTX組組內同質性較好（I2=0%），而益氣養陰法+GC組、益氣養陰法+GC+雷公藤多苷組、益氣養陰法+GC+黃葵膠囊組組內異質性仍較高（分別為I2= 97%、I2=80%、I2= 86%）。敏感性分析發現，剔除1 項研究[10]后，益氣養陰法+GC+雷公藤多苷組的異質性降低（I2=0%），結合該組4項研究的基本特征，考慮其異質性來源于該研究的病程長短方面。逐一剔除任意1 項研究，并不能降低益氣養陰法+GC組、益氣養陰法+GC+黃葵膠囊組的異質性，這可能與納入研究的病程、療程、服藥方法、個體情況不一致等有關。益氣養陰法聯合西藥在改善腎病綜合征患者ALB 水平方面的Meta 分析結果見圖5。

圖5 益氣養陰法聯合西藥在改善腎病綜合征患者血清白蛋白（ALB）水平方面的森林圖Figure 5 Forest plot of the improvement of serum albumin（ALB）level in the trials of qi-replenishing and yinnourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2. 5. 4 尿素氮（BUN） 11 項研究[4-9，11-12，14，18，20]對BUN進行了報道。異質性檢驗結果為P＜0.000 01，I2=85%，提示各研究間的異質性較高，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。合并統計量的檢驗結果為MD=-1.57，95%CI[-2.01，-1.13]，Z=6.98，P＜0.000 01，差異有統計學意義，提示益氣養陰法聯合西藥在改善BUN水平方面優于單純西藥治療。

根據干預措施不同，實驗可分成益氣養陰法+GC 組、益氣養陰法+GC+MMF 組、益氣養陰法+GC+雷公藤多苷組、益氣養陰法+GC+黃葵膠囊組4 個亞組。亞組結果分析顯示各亞組間仍存在較高異質性（I2=84.4%），益氣養陰法+GC+雷公藤多苷組組內具有較好的同質性（I2=0%），而益氣養陰法+GC 組組內仍存在較高異質性（I2=90%）。益氣養陰法+GC+MMF 組、益氣養陰法+GC+黃葵膠囊組各自僅有1 項研究，不做分析。敏感性分析發現，逐一剔除任意1 項研究并不能降低其異質性，這可能與療程、病程、腎臟受損程度、患者的病情、中藥的加減等不一致有關。益氣養陰法聯合西藥在改善腎病綜合征患者BUN 水平方面的Meta分析結果見圖6。

圖6 益氣養陰法聯合西藥在改善腎病綜合征患者尿素氮（BUN）水平方面的森林圖Figure 6 Forest plot of the improvement of blood urea nitrogen（BUN）level in the trials of qi-replenishing and yinnourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.5.5 血肌酐（SCr） 共有14項研究[4-9，11-14，16，18，20-21]對SCr進行了報道。異質性檢驗結果為P＜0.000 01，I2=94%，提示各研究間的異質性較高，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。合并統計量的檢驗結果為MD=-12.23，95%CI[-16.58，-7.88]，Z=5.51，P＜0.000 01，差異有統計學意義，提示益氣養陰法聯合西藥在改善SCr水平方面優于單純西藥治療。根據干預措施的不同，可分成益氣養陰法+GC組、益氣養陰法+GC+CTX 組、益氣養陰法+GC+MMF組、益氣養陰法+GC+雷公藤多苷組、益氣養陰法+GC+黃葵膠囊組5 個亞組。亞組結果分析顯示組間仍存在較高異質性（I2=90.9%）。益氣養陰法+GC+雷公藤多苷組具有較好的同質性（I2=0%），而益氣養陰法+GC 組、益氣養陰法+GC+CTX 組組內仍存在異質性高（I2=94%、I2=89%）。益氣養陰法+GC+MMF 組、益氣養陰法+GC+黃葵膠囊組各自僅有1項研究，不做分析。敏感性分析發現，逐一剔除任意1項研究并不能降低益氣養陰法+GC 組的異質性，這可能與患者腎功能的受損程度不一致有關。益氣養陰法聯合西藥在改善腎病綜合征患者SCr水平方面的Meta分析結果見圖7。

圖7 益氣養陰法聯合西藥在改善腎病綜合征患者血肌酐（SCr）水平方面的森林圖Figure 7 Forest plot of the improvement of serum creatinine（SCr）level in the trials of qi-replenishing and yinnourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.5.6 總膽固醇（TC） 共有6項研究[13，15-19]對總膽固醇進行了報道。異質性檢驗結果為P＜0.000 01，I2=88%，提示各研究間的異質性較高，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。合并統計量的檢驗結果為MD=-1.06，95%CI[-1.69，-0.43]，Z=3.31，P=0.000 9，差異有統計學意義，提示益氣養陰法聯合西藥在改善TC 水平方面優于單純西藥治療。敏感性分析發現，逐一剔除任意1項研究并不能降低其異質性，這可能與療程、病程、干預措施不一致有關。益氣養陰法聯合西藥在改善腎病綜合征患者TC水平方面的Meta分析結果見圖8。

圖8 益氣養陰法聯合西藥在改善腎病綜合征患者總膽固醇（TC）水平方面的森林圖Figure 8 Forest plot of the improvement oftotal cholesterol（TC）level in the trials of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.5.7 甘油三酯（TG） 共有6 項研究[13，15-19]對TG進行了報道。異質性檢驗結果為P＜0.000 01，I2=88%，提示各研究間的異質性較高，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。合并統計量的檢驗結果為MD=-0.58，95%CI[-0.94，-0.21]，Z=3.08，P=0.002，差異有統計學意義，提示益氣養陰法聯合西藥在改善TG水平方面優于單純西藥治療。敏感性分析發現，逐一剔除任意1項研究并不能降低其異質性，這可能與療程、病程、干預措施不一致有關。益氣養陰法聯合西藥在改善腎病綜合征患者TG水平方面的Meta分析結果見圖9。

圖9 益氣養陰法聯合西藥在改善腎病綜合征患者甘油三酯（TG）水平方面的森林圖Figure 9 Forest plot of the improvement of triglyceride（TG）level in the trials of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.5.8 不良反應 共有7 項[6-7，13-14，16，18，21]研究對不良反應進行了報道。提及的不良反應涉及繼發感染、惡心嘔吐、柯氏征、痤瘡、失眠，聽力下降、骨髓抑制、白細胞減少、月經紊亂、肝功能異常、高血壓、高血糖、低血鉀等。異質性檢驗結果為P= 0.27，I2=21%，提示各研究間具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析。合并統計量的檢驗結果為RR=0.50，95%CI[0.40，0.64]，Z=5.62，P＜0.000 01，差異具有統計學意義，提示試驗組的不良反應發生率低于對照組。益氣養陰法聯合西藥治療腎病綜合征的不良反應發生率的Meta分析結果見圖10。

圖10 益氣養陰法聯合西藥治療腎病綜合征的不良反應發生率的森林圖Figure 10 Forest plot of the incidence of adverse reaction in the trials of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.6 發表偏倚分析以報道有效率的12項研究為對象繪制倒漏斗圖，分析發表偏倚情況。結果顯示，納入文獻均在漏斗之內，但兩側散點分布對稱性較差，提示存在一定的發表偏倚。結果見圖11。

圖11 益氣養陰法聯合西藥治療腎病綜合征研究的發表偏倚分析結果Figure 11 Analysis results for publication bias in the trials of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

3 討論

腎病綜合征可屬于中醫“水腫”范疇，后世醫家將其病機歸為肺脾腎三臟虛損，三焦水道不通。其本在于肺脾腎三臟虛損，其標在于外邪、水濕、濕濁、濕熱、瘀血等病邪的侵犯。正如《景岳全書·腫脹》所云：“凡水腫等證，乃肺脾腎三臟相干之病。蓋水為至陰，故其本在腎；水化于氣，故其標在肺；水惟畏土，故其制在脾。今肺虛則氣不化精而化水，脾虛則土不制水而反克，腎虛則水無所主而妄行”。《金匱要略》中將水腫分為風水、皮水、正水、石水，并分別描述如下：“風水，其脈自浮，外證骨節疼痛，惡風；皮水，其脈亦浮，外證膚腫，按之沒指，不惡風，其腹如鼓，不渴，當發其汗。正水，其脈沉遲，外證自喘。石水，其脈自沉，外證腹滿，不喘”。

中醫認為，激素為陽剛燥烈之品。大劑量使用激素后，患者可出現陰虛火旺或氣陰兩虛之癥；大量、長期使用激素后，陽虛之象可逐步轉變為氣陰兩虛。對于大量、長期使用激素后而出現氣陰兩虛型的腎病綜合征患者，治療應以益氣養陰、利水消腫為法。在使用益氣養陰法治療腎病綜合征的研究中，常用的中藥有黃芪、茯苓、山藥、生地黃、山茱萸。黃芪甘、微溫，歸脾、肺經，具有補氣升陽、利水消腫、生津養血之功效。黃芪的主要成分黃芪甲苷具有抑制足細胞凋亡及清除氧自由基的作用，從而減輕腎臟損傷[22-23]。茯苓甘淡而性平，歸心、肺、脾、腎經，具有利水滲濕、健脾化痰、寧心安神之功效。茯苓可促進體內多余的水分通過腎臟排泄出體外[24]。另外有動物研究表明，茯苓的利尿作用與茯苓素為醛固酮的拮抗劑有關[25]。山藥甘平，入肺、脾經，具有補脾胃、益肺腎之功效。動物實驗研究發現，山藥的主要活性成分如山藥蛋白肽、山藥多糖可促進免疫能力低下小鼠的中樞和外周免疫器官的發育、改善機體免疫細胞狀態、調節體內免疫活性物質的分泌表達，從而提高機體免疫力，發揮其免疫活性[26-27]。生地黃甘、苦而性寒，入心、肝、腎經，具有清熱涼血、生津之功效。現代藥理研究發現，地黃提取物如地黃多糖、地黃醋酸乙酯浸膏具有提高免疫力、抗菌、調節血糖和血脂的作用[28]。

本Meta 分析的結果顯示，益氣養陰法聯合西藥治療腎病綜合征的有效率及其在改善24 h 尿蛋白定量（24hUPRO）、血清白蛋白（ALB）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平，以及降低不良反應發生率方面均優于西藥治療組，提示益氣養陰法治療腎病綜合征有一定的療效。研究結果可為臨床采用益氣養陰法治療氣陰兩虛型腎病綜合征提供循證證據。

但因本系統評價受到多種因素的影響，研究結果也存在一定局限性：①所納入的研究較少，臨床試驗質量不高；②研究樣本量較少，均為中國人，存在種族、地域的局限性；③均未提及樣本量估算；④對不良反應記錄較少，僅7項研究報道了不良反應；⑤納入疾病未進行細化，未能把腎病綜合征進行疾病初發、復發或病理分型進行劃分，僅籠統歸納為腎病綜合征，存在一定的選擇性偏倚。由于目前獲得的研究質量不高，缺乏多中心、大樣本及高質量的研究，影響了結果的可靠性。因此在今后的研究設計中，應重視完善科學的臨床試驗設計，建立大樣本、多中心的高質量試驗，以進一步驗證益氣養陰法治療氣陰兩虛型腎病綜合征的臨床療效，為循證醫學提高更高級別的證據。