定顫解郁方治療帕金森抑郁患者的臨床療效及安全性分析

巫遙， 徐成成， 胡軒銘

（1.江蘇省中醫院神經內科，江蘇南京 210004；2.南京市中醫院神經內科，江蘇南京 210006；3.南京市中醫院針灸科，江蘇南京 210006）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是最常見的具有異質癥狀的神經退行性疾病之一[1]。盡管PD的特征是運動癥狀的不可阻擋的進展，包括靜息性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢不穩，但PD患者會出現廣泛的非運動癥狀，包括神經精神障礙、自主神經功能障礙、睡眠障礙和認知障礙[2-6]。帕金森抑郁（depression in PD，DPD）是PD患者常見的心理困擾，與功能障礙、認知能力下降和生活質量下降密切相關[7-10]。PD患者出現的抑郁癥狀可能有一系列表現，包括情緒低落、心境惡劣以及程度較為嚴重的廣泛的亞綜合征抑郁（包括抑郁癥、抑郁障礙和抑郁發作）等[11-13]。因此，臨床上越來越重視DPD的治療。

在中醫學中，PD 可歸屬于“顫病”范疇，而DPD 為其合病，中醫病名可歸屬于“郁病”范疇。中醫藥治療DPD 的臨床療效已被多項研究證實，且其治療手段多樣化，已有研究表明中藥、針灸等治療均可改善DPD患者生活質量[14-15]。定顫解郁方是本課題專家組的臨床經驗方，由經方天麻鉤藤飲合柴胡龍骨牡蠣湯化裁而來，具有平肝熄風、調肝解郁、安神定志之功效。為探討定顫解郁方對DPD 患者的療效和安全性的影響，本研究進行了一項臨床隨機對照試驗，觀察在常規西藥治療基礎上聯合定顫解郁方治療DPD 肝郁風動擾神證患者的療效和安全性，并與單純常規西藥治療作比較，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021年1月～2022年3月江蘇省中醫院與南京市中醫院住院及帕金森門診接受治療并明確診斷為DPD 肝郁風動擾神證的患者，共80 例。所有患者均被課題組邀請到研究中心進行面對面訪談和臨床評估。最初于篩選訪問期間對患者進行了評估，并收集入組患者的基本信息。基線資料的收集均發生在篩選訪問的1周內。然后根據患者就診先后順序，采用隨機數字表法，按1∶1 的比例，將80 例患者隨機分配到單純西藥治療組（簡稱西藥組）和定顫解郁方聯合西藥治療組（簡稱聯合組），每組各40 例。本研究符合醫學倫理學要求并通過江蘇省中醫院倫理委員會的審核批準，批準號：KY2020138。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 DPD的西醫診斷依據參照中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組和中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙專業委員會聯合制定的《中國帕金森病的診斷標準（2016 版）》[16]中PD 的診斷標準以及美國精神病學會出版的第5版《精神疾病診斷與統計手冊（DSM-5）》中抑郁癥的診斷標準，需同時符合上述兩項疾病診斷標準。并根據Hoehn-Yahr 標準進行PD 的病情嚴重和進展程度分期[17]。根據國際帕金森和運動障礙協會工作組標準，將臨床上顯著的抑郁癥狀定義為24 項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）得分≥8分者[17-18]。因此，要求患者在基線時必須具有8分或以上的HAMD評分才能被納入研究。其中，HAMD 評分8～20 分為輕度抑郁癥，HAMD 評分21～35 分為中度抑郁癥，HAMD評分＞35分為重度抑郁癥。

1. 2. 2 中醫診斷標準 必須同時符合中醫“顫病”和“郁病”的診斷，“顫病”的診斷標準參照國家中醫藥管理局印發的《顫病（帕金森病）中醫診療方案（2017 年版）》，“郁病”的診斷標準參照《中醫病證診斷療效標準》[19]。中醫證型為肝郁風動擾神證，臨床主要表現為：肢體不自主震顫、肢體僵硬、行走緩慢、運動遲緩、情緒低落、少語、心悸胸悶、食欲減退、頭昏、失眠多夢、汗出異常等，舌質紅或暗紅，苔黃或少苔，脈細或弦。

1. 3 納入標準①符合上述西醫PD 和抑郁癥（HAMD-24 得分≥8 分）的診斷標準以及中醫“顫病”和“郁病”的診斷標準；②中醫證型為肝郁風動擾神證；③入組前30 d 內未使用過選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等抗抑郁藥物；④自愿參加本研究，能配合相關治療和量表評估，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①不符合納入標準的患者；②合并有嚴重的心、肺、肝、腎功能衰竭的患者；③入組前30 d 內使用過選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等抗抑郁藥物，或在過去3個月內使用過利血平、典型的精神安定藥、甲氧氯普胺、氨甲基多巴、苯丙胺衍生物、哌醋甲酯等藥物的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤依從性差，未按規定方案進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效和安全性判定的患者。

1.5 治療方案

1.5.1 西藥組 給予美多芭聯合鹽酸普拉克索片的西醫常規治療。①美多芭（上海羅氏制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H10 930198；規格：250 mg × 40 片，每片含200 mg 左旋多巴和50 mg芐絲肼），口服，服用劑量為125～750 mg/d，具體根據患者病情調整服用劑量。②鹽酸普拉克索片（森福羅，德國勃林格殷格翰藥業有限公司生產，批準文號：注冊證號H20 140917；規格：0.25 mg×30 片），口服，每次0.125 mg，每日3 次，之后根據患者病情調整服用劑量。連續服用14 d為1個療程，共治療6個療程（共12周）。

1.5.2 聯合組 在西藥組的基礎上聯合定顫解郁方治療，定顫解郁方的中藥組成：天麻10 g、鉤藤30 g、炒白芍30 g、赤芍30 g、僵蠶10 g、蟬蛻10 g、川芎10 g、炒白術30 g、柴胡6 g、龍骨30 g、牡蠣30 g、茯神30 g。每日1 劑，常規煎取400 mL 藥汁，分2 次服用，每次200 mL。連續服用14 d 為1 個療程，共治療6個療程（共12周）。

1.6 觀察指標及臨床療效評估

1.6.1 療效性指標評估 主要結局指標為HAMD-24評分從基線到第12 周的變化情況。次要結局指標：世界運動障礙學會新版帕金森病綜合評價量表（MDS-UPDRS），包括第1 部分（MDS-UPDRS Ⅰ日常生活非運動癥狀）、第2部分（MDS-UPDRS Ⅱ日常生活運動癥狀）、第3部分（MDS-UPDRS Ⅲ運動檢查）、第4 部分（MDS-UPDRS Ⅳ運動并發癥）的分數變化，以及帕金森病睡眠障礙量表（PDSS）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）從基線到第12 周的變化情況。HAMD-24、MDS-UPDRS、PDSS 和HAMA 分數的評估均在面對面訪問中（基線和第12周）進行。

1.6.2 臨床療效評定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[20]擬定臨床療效評定標準。顯效：臨床癥狀明顯改善，HAMD-24評分降低≥75%；有效：臨床癥狀部分改善，25%≤HAMD-24評分降低＜75%；無效：臨床癥狀基本無改善，HAMD-24 評分降低＜25%。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.6.3 安全性評估 試驗藥物的安全性取決于不良事件的發生率。通過檢查臨床實驗室數據、生命體征以及身體和神經系統檢查情況，對所有研究參與者的不良事件進行篩查。

1.7 統計方法使用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計學分析。計量資料（均符合正態分布和方差齊性要求）用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者的基線特征比較西藥組40 例患者中，男16例，女24例；平均年齡（69.55±7.02）歲；平均PD病程（4.30±2.77）年。聯合組40例患者中，男14例，女26例；平均年齡（70.03±6.49）歲；平均PD 病程（4.80 ± 3.92）年。2 組患者的性別、年齡、PD 病程、受教育程度、Hoehn-Yahr 分期情況、PD 家族史、運動亞型、抑郁癥狀嚴重程度等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。結果見表1和表2。

表1 2組帕金森抑郁（DPD）患者的性別、受教育程度、Hoehn-Yahr分期情況比較Table 1 Comparison of gender，education level，and Hoehn-Yahr staging between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD） [例（%）]

表2 2組帕金森抑郁（DPD）患者的PD家族史、運動亞型、抑郁癥狀嚴重程度比較Table 2 Comparison of family history of PD，motor subtype，and severity of depressive symptoms between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD） [例（%）]

2.2 2組患者治療前后HAMD-24、HAMA、PDSS評分比較表3～表5 結果顯示：治療前，2 組患者的HAMD-24、HAMA、PDSS評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的HAMD-24、HAMA、PDSS 評分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且聯合組的下降幅度均明顯優于西藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組帕金森抑郁（DPD）患者治療前后24項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）評分比較Table 3 Comparison of 24-item Hamilton Depression Scale（HAMD-24）scores between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD）before and after treatment （±s，分）

表3 2組帕金森抑郁（DPD）患者治療前后24項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）評分比較Table 3 Comparison of 24-item Hamilton Depression Scale（HAMD-24）scores between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD）before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與西藥組治療后比較

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表4 2組帕金森抑郁（DPD）患者治療前后漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分比較Table 4 Comparison of Hamilton Anxiety scale score between two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD）（±s，分）

表4 2組帕金森抑郁（DPD）患者治療前后漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分比較Table 4 Comparison of Hamilton Anxiety scale score between two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD）（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與西藥組治療后比較

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表5 2組帕金森抑郁（DPD）患者治療前后帕金森病睡眠障礙量表（PDSS）評分比較Table 5 Comparison of Parkinson’s Disease Sleep Scale（PDSS）scores between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD）before and after treatment （±s，分）

表5 2組帕金森抑郁（DPD）患者治療前后帕金森病睡眠障礙量表（PDSS）評分比較Table 5 Comparison of Parkinson’s Disease Sleep Scale（PDSS）scores between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD）before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與西藥組治療后比較

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2.3 2組患者治療前后MDS-UPDRS評分比較表6結果顯示：治療前，2 組患者MDS-UPDRS 的日常生活非運動癥狀、日常生活運動癥狀、運動檢查和運動并發癥評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者MDSUPDRS 的日常生活非運動癥狀評分及聯合組的日常生活運動癥狀評分均較治療前明顯下降（P＜0.05），而2 組患者的運動檢查和運動并發癥評分及西藥組的日常生活運動癥狀評分均較治療前無明顯下降（P＞0.05）；組間比較，聯合組對日常生活非運動癥狀評分的下降幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表6 2組帕金森抑郁（DPD）患者治療前后世界運動障礙學會新版帕金森病綜合評價量表（MDS-UPDRS）評分比較Table 6 Comparison of the scores of new version of Movement Disorder Society（MDS）-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale（UPDRS）between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD）before and after treatment（±s，分）

表6 2組帕金森抑郁（DPD）患者治療前后世界運動障礙學會新版帕金森病綜合評價量表（MDS-UPDRS）評分比較Table 6 Comparison of the scores of new version of Movement Disorder Society（MDS）-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale（UPDRS）between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與西藥組治療后比較

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2.4 2組患者臨床療效比較表7結果顯示：治療12 周后，聯合組的總有效率為70.0%（28/40），西藥組為27.5%（11/40），組間比較，聯合組的療效明顯優于西藥組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表7 2組帕金森抑郁（DPD）患者臨床療效比較Table 7 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD） [例（%）]

2.5 2組患者不良事件發生率比較表8結果顯示：治療過程中，2 組患者的所有不良事件都是輕微的，其中聯合組的不良事件發生率為12.5%（5/40），西藥組為10.0%（4/40），組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表8 2組帕金森抑郁（DPD）患者不良事件發生率比較Table 8 Comparison of the incidence of adverse events between two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD） [例（%）]

3 討論

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種臨床常見的神經系統變性疾病，抑郁癥狀是PD患者常見的非運動癥狀之一，發病率和患病率均較高，因其病程遷延難愈的特點，嚴重影響PD患者的心理狀況及生活質量，對疾病的治療及康復均產生一定的不利影響。而目前患者及家屬對帕金森抑郁（depression in PD，DPD）治療的重視程度均不足，導致普遍缺乏規范的治療。抗抑郁藥不良反應發生率較高，也是大多數患者難以接受的原因之一。尋求副作用少、經濟可靠的治療方式仍然是臨床關注的重點。

本研究結果發現，治療12 周后，定顫解郁方聯合西藥治療較單獨應用西藥治療能顯著緩解DPD 患者的帕金森和抑郁相關癥狀。早前的研究[21-22]表明，DPD的個體間異質性較大，會對研究結果和療效判斷產生干擾。為了盡量減少混雜因素，我們調整了基線變量，包括年齡、性別、教育程度、PD 持續時間和HAMD-24 評分，進而使2 組之間具有可比性。研究結果發現，與單獨應用西藥治療相比，定顫解郁方聯合西藥組的臨床療效更好，對HAMD-24評分、UPDRS日常生活非運動癥狀評分、PDSS 評分和HAMA 評分的改善作用更顯著；2 組UPDRS 的日常生活運動癥狀、運動檢查和運動并發癥評分均有下降趨勢，但差異均無統計學意義。說明無論鹽酸普拉克索片還是中藥，甚至聯合用藥，在不改變左旋多巴制劑使用量的條件下，很難對患者的運動癥狀起到改善作用。

定顫解郁方由天麻、鉤藤、炒白芍、赤芍、僵蠶、蟬蛻、川芎、炒白術、柴胡、龍骨、牡蠣、茯神等中藥組成，為專家組臨床經驗效方，在治療PD相關癥狀的基礎上同時可用于緩解DPD患者情志不舒、肝郁氣滯所致的心煩、焦慮、失眠、健忘等相關癥狀。方中天麻、鉤藤平肝熄風，為定顫之要藥；白芍、赤芍平肝陽，養肝血，柔肝定顫；川芎、柴胡行氣解郁；龍骨、牡蠣、茯神安神定志；炒白術健脾益氣；僵蠶、蟬蛻祛風、鎮靜；諸藥合用，共奏疏肝解郁、平肝熄風、柔肝定顫的功效，使肝風得平，肝氣得暢，氣血得調，最終達到有效治療DPD 的目的。作為中藥，定顫解郁方的特點是易于獲得、功效多樣、副作用少和臨床使用經濟性高等，且與西藥聯合使用治療患者的耐受性好，無明顯不良反應。

目前有多項研究[6，23-24]證實，中醫藥治療對DPD患者的神經功能存在改善作用；同時，研究[5]表明，解郁安神中藥制劑治療DPD 的機制可能為抑制細胞外信號調節激酶（ERK）和c-Jun N 末端激酶通路的過度激活，減少黑質細胞的炎癥反應和多巴胺能神經元的凋亡。因此，中藥可能是DPD的一種替代治療選擇[11]。

本研究的優勢之一是評估了定顫解郁方聯合西藥治療對DPD 的癥狀以及運動和其他非運動癥狀的影響，并針對混雜因素進行了調整。但也應注意本研究仍存在以下不足：首先，抑郁癥狀的結局指標主要依賴HAMD-24評分來評估，可能存在一定的偏倚，今后的研究需要應用更多評價工具，如Beck 抑郁量表、老年抑郁量表15 項和Montgomery-?sberg 抑郁量表等，從而使研究的結局指標更為全面；第二，本試驗未采用抗抑郁藥副反應量表進行安全性評估；第三，本試驗病例來源醫院較少，樣本量較小，確切的結論仍有待開展多中心、大樣本的臨床研究加以證實；最后，本研究所有患者均隨訪了12 周，隨訪時間不夠長，無法評估定顫解郁方聯合西藥治療DPD 的遠期持續效應。

綜上所述，在西醫常規治療基礎上聯合定顫解郁方治療DPD 肝郁風動擾神證患者臨床療效確切，可有效改善患者的生活質量和其他非運動癥狀（包括焦慮和睡眠等），且具有較高的安全性。定顫解郁方有望推薦為治療DPD 的有價值的替代治療選擇。