通竅化栓湯聯(lián)合長春西汀及阿司匹林治療急性腦梗死的療效及對血液流變學和血清S100B、MMP-9的影響

劉海朵， 劉彬， 吳遠華

（1.貴陽市第二人民醫(yī)院中醫(yī)科，貴州貴陽 550002；2.貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院推拿科，貴州貴陽 550003；3.貴州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病內(nèi)科，貴州貴陽 550001）

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）屬于神經(jīng)內(nèi)科的腦血管疾病范疇，主要是腦部出現(xiàn)粥樣硬化引起血栓，腦組織出現(xiàn)缺血性壞死，進而引發(fā)腦梗死[1]。該病發(fā)病急，進展快，致死率高，發(fā)病時可引發(fā)患者四肢癱瘓、昏迷和意識障礙等癥狀，嚴重者甚至威脅生命健康[2]。目前，臨床對于腦梗死患者建議長期服用抗血小板凝集藥物，保護腦神經(jīng)，其中，長春西汀屬于長春胺衍生物，臨床上可發(fā)揮擴張腦血管，增加血流量等作用[3]。阿司匹林屬于臨床治療中常用的抗血小板藥物，可有效增加腦部血流量，但長期服用會導致消化道黏膜嚴重受損，引起胃潰瘍等病變[4]。急性腦梗死在中醫(yī)學中屬于“中風”范疇，病因主要是血瘀、痰阻等多因素相互作用所導致，治療上以活血散瘀、化痰通絡為主要原則[5]。通竅化栓湯的主要方藥組成為大血藤、見血飛和血三七等，具有舒筋活血和祛風化痰等作用[6]。血清鈣結(jié)合蛋白（S100B）屬于神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的一類蛋白，主要存在于腦組織中，是臨床用來反映機體神經(jīng)功能缺損的標志物之一[7]。基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）屬于細胞外基質(zhì)降解酶，在動脈粥樣斑塊中呈高表達，其高水平表達可促進機體炎癥反應[8]。研究[9]發(fā)現(xiàn)，當急性腦梗死病發(fā)時，患者S100B 和MMP-9 水平會呈高表達狀態(tài)。本研究旨在探討通竅化栓湯聯(lián)合長春西汀及阿司匹林治療急性腦梗死的療效及對患者血液流變學和血清S100B、MMP-9 水平的影響。現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2020年1月至2022年3月在貴陽市第二人民醫(yī)院就診的急性腦梗死氣虛血瘀證患者，共116例。根據(jù)就診先后順序，采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各58 例。本研究符合醫(yī)學倫理學要求并通過貴陽市第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準，批準號：20191206。

1. 2 診斷標準（1）西醫(yī)診斷標準：參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]中的診斷標準，所有患者均確診為急性腦梗死。（2）中醫(yī)辨證標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]制定氣虛血瘀證的中醫(yī)辨證標準。主癥：口舌歪斜，半身不遂，言語謇澀或不語，感覺減退或消失；次癥：氣短乏力，面色?白，自汗出；舌質(zhì)暗淡，舌苔白膩或有齒痕。

1.3 納入標準①符合上述急性腦梗死的西醫(yī)診斷標準；②中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證；③為首次發(fā)病，發(fā)病時間＜4 h；④意識清楚，能夠積極配合治療；⑤本人及家屬已完全知情并同意參加本研究的患者。

1.4 排除標準①伴有心、肺、肝、腎等重要器官疾病或功能損傷的患者；②對本研究所用藥物有過敏史的患者；③伴有惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病的患者；④伴有凝血功能障礙或有出血傾向的患者；⑤病情危重，生命體征不穩(wěn)定，中途轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護室（ICU）治療的患者；⑥存在意識障礙，不能配合研究的患者。

1.5 治療方法2 組患者入院后均給予對癥及維持生命體征平穩(wěn)、控制血壓、降顱內(nèi)壓等常規(guī)治療。在此基礎上，對照組患者給予阿司匹林腸溶片聯(lián)合長春西汀治療。用法：①阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，注冊證號：國藥準字J20 171021；規(guī)格：100 mg/片），口服，每天1 次，每次100 mg。②長春西汀注射液（河南潤弘制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20 041792；規(guī)格：2 mL/20 mg）20 mg 稀釋于500 mL 生理鹽水，靜脈滴注，每天1次。觀察組在對照組的基礎上給予通竅化栓湯治療，方藥組成：大血藤15 g，見血飛15 g，血三七12 g，金毛狗脊12 g，威靈仙12 g，天麻10 g，水菖蒲10 g，水蛭6 g。由貴陽市第二人民醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一代煎。每天1 劑，常規(guī)煎取300 mL，分早、中、晚3 次服用。2 組患者均連續(xù)治療14 d后評價療效。

1.6 觀察指標及療效評價標準

1.6.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]制定中醫(yī)證候分級量化評分表，分別于治療前、治療14 d后評價2組患者的中醫(yī)證候積分，具體根據(jù)各癥狀的嚴重程度分無、輕度、中度、重度4 級，主癥分別計為0、2、4、6分，次癥分別計為0、1、2、3分；得分越高，說明癥狀越嚴重。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.2 神經(jīng)功能和生活質(zhì)量評估 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分評估患者的神經(jīng)缺損情況，總分為42 分，評分越高，說明神經(jīng)功能損傷越嚴重。采用日常生活活動能力（ADL）評分評估患者的生活自理能力，評分越高，說明患者的生活質(zhì)量越高。觀察2組患者治療前后的NIHSS評分和ADL評分的變化情況。

1.6.3 血液流變學指標檢測 分別于治療前、治療14 d后采集2組患者空腹靜脈血5 mL，采用HL-5000全自動血液流變儀（泰安市康宇醫(yī)療器械有限公司）檢測患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度和纖維蛋白原水平。觀察2組患者治療前后各項血液流變學指標的變化情況。

1.6.4 血小板功能指標檢測 分別于治療前、治療14 d后采集2組患者空腹靜脈血5 mL，采用比濁法檢測血漿血小板聚集率（PAgT），采用直接計數(shù)法檢測血漿血小板黏附率（PAdT）。觀察2 組患者治療前后各項血小板功能指標的變化情況。

1.6.5 血清S100B和MMP-9水平檢測 分別于治療前、治療14 d 后采集2 組患者空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min 離心15 min（離心半徑為10 cm）后，取上清液作為檢測樣本，檢測并分析2組患者治療前后血清S100B 和MMP-9 水平的變化。使用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測（試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司），嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.7 療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]制定療效評價標準。痊愈：患者完全可以生活自理，與治療前相比，NIHSS評分下降幅度≥90%；顯效：患者大部分生活可以自理，與治療前相比，45%≤NIHSS評分下降幅度＜90%；有效：患者可以完成一些簡單活動，與治療前相比，20% ≤NIHSS 評分下降幅度＜45%；無效：患者無法生活自理，與治療前相比，NIHSS評分下降幅度＜20%。總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計方法使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料（NIHSS 評分、ADL 評分、S100B、MMP-9 等）以均數(shù)± 標準差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料（療效、性別等）以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較表1結(jié)果顯示：2組患者的性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組急性腦梗死患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with acute cerebral infarction（±s）

表1 2組急性腦梗死患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with acute cerebral infarction（±s）

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2.2 2組患者臨床療效比較表2結(jié)果顯示：治療14 d 后，觀察組的總有效率為91.38%（53/58），對照組為77.59%（45/58），組間比較（χ2檢驗），觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組急性腦梗死患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with acute cerebral infarction [例（%）]

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組的降低幅度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表3 2組急性腦梗死患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment （±s，分）

表3 2組急性腦梗死患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2. 4 2 組患者治療前后NIHSS評分和ADL評分比較表4 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的NIHSS評分和ADL 評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的NIHSS評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），ADL 評分均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組對NIHSS 評分的降低幅度和對ADL 評分的升高幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表4 2組急性腦梗死患者治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分和日常生活活動能力（ADL）評分比較Table 4 Comparison of National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）score and activities of daily living（ADL）score between the two groups of patients with acute cerebral infarction（±s，分）

表4 2組急性腦梗死患者治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分和日常生活活動能力（ADL）評分比較Table 4 Comparison of National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）score and activities of daily living（ADL）score between the two groups of patients with acute cerebral infarction（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.5 2組患者治療前后血液流變學指標比較表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度和纖維蛋白原水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度和纖維蛋白原水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表5 2組急性腦梗死患者治療前后血液流變學指標比較Table 5 Comparison of hemorheological indicators between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment（±s）

表5 2組急性腦梗死患者治療前后血液流變學指標比較Table 5 Comparison of hemorheological indicators between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.6 2組患者治療前后血小板功能指標比較表6結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的PAgT 和PAdT 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的PAgT和PAdT水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表6 2組急性腦梗死患者治療前后血小板功能指標比較Table 6 Comparison of platelet function indicators between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment（±s，%）

表6 2組急性腦梗死患者治療前后血小板功能指標比較Table 6 Comparison of platelet function indicators between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment（±s，%）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.7 2 組患者治療前后血清S100B、MMP-9水平比較表7 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者血清S100B 和MMP-9 表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血清S100B 和MMP-9 表達水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表7 2組急性腦梗死患者治療前后血清鈣結(jié)合蛋白（S100B）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）水平比較Table 7 Comparison of serum calcium-binding protein S100B and matrix metalloproteinase 9（MMP-9）levels between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment[±s，（ng·mL-1）]

表7 2組急性腦梗死患者治療前后血清鈣結(jié)合蛋白（S100B）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）水平比較Table 7 Comparison of serum calcium-binding protein S100B and matrix metalloproteinase 9（MMP-9）levels between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment[±s，（ng·mL-1）]

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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3 討論

急性腦梗死主要由于動脈粥樣硬化形成血栓，腦部血管出現(xiàn)狹窄和阻塞，導致腦部供血不足，從而引起腦組織缺血壞死[12]。腦梗死發(fā)生會引起血液流變學指標發(fā)生異常，機體內(nèi)血液黏度升高，血流速度減慢，纖維蛋白原含量增加，產(chǎn)生大量纖維蛋白，從而損傷內(nèi)皮細胞，加重腦功能損傷[13]。研究[14]發(fā)現(xiàn)，腦梗死發(fā)生時血小板黏附率和聚集率均異常升高，提示患者發(fā)生腦組織缺血，說明血小板聚集功能與血栓發(fā)生有關。目前，臨床西醫(yī)治療以恢復腦血管供血功能、抗血小板聚集等為主要目標。長春西汀主要是從長春花中提取而來，含有吲哚類生物堿成分，具有脂溶性特點，因此易穿過腦部屏障進入腦組織，可有效發(fā)揮保護腦組織，改善血管張力，降低全血黏度的作用，但長期服用，患者會出現(xiàn)頭暈、惡心等不良癥狀[15]。阿司匹林作為抗血小板藥物已在臨床治療中廣泛應用，作用于血小板氧化酶，可有效改善血小板聚集和黏附功能，預防血栓形成，但阿司匹林會刺激機體消化道黏膜，對患者身體造成一系列不良反應[16]。目前，中西醫(yī)聯(lián)合治療逐漸被應用于包括急性腦梗死在內(nèi)的各種疾病的治療中，可發(fā)揮中藥不良反應少、標本兼治等優(yōu)勢，從而有助于緩解病情發(fā)展，提高患者日常生活能力。

中醫(yī)學認為，急性腦梗死是由于氣血不足，血行不暢，寒凝經(jīng)脈等原因?qū)е庐a(chǎn)生瘀血，阻塞腦部血液流通，進而引發(fā)腦梗死[17]。該病由于患者機體臟腑功能失調(diào)，在氣候、情志、過勞等誘因影響下導致“痰”“濕”“瘀”等停滯于體內(nèi)，導致氣郁痰阻、郁久化熱、血停瘀滯，故該病病因可概括為痰阻、氣郁、血瘀[18]。因此，臨床上主要以祛風化痰、活血通絡為治療原則。本研究使用的通竅化栓湯中的大血藤、見血飛可祛風除濕，活血通絡；血三七、水蛭化痰通絡，通經(jīng)逐瘀；金毛狗脊、天麻、威靈仙祛風通絡，舒筋除濕；水菖蒲通竅化痰，除濕健胃。現(xiàn)代研究認為，通竅化栓湯可以有效發(fā)揮抗血小板聚集作用，促進神經(jīng)功能恢復[19]。本研究以通竅化栓湯聯(lián)合長春西汀及阿司匹林治療急性腦梗死，結(jié)果顯示，治療14 d 后，觀察組的總有效率為91.38%（53/58），對照組為77.59%（45/58），組間比較（χ2檢驗），觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，且觀察組對中醫(yī)證候積分和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分的降低幅度及對日常生活活動能力（ADL）評分的升高幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。提示通竅化栓湯聯(lián)合長春西汀及阿司匹林治療急性腦梗死患者療效確切，可有效促進患者神經(jīng)功能恢復，提高患者生活質(zhì)量。

急性腦梗死患者血管阻塞，血流速度減慢，血漿黏度增加，腦組織供血不足，血小板功能異常，改善血液流變學指標和血小板黏附功能有助于改善患者腦部血流情況[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血液流變學指標、血小板聚集率（PAgT）和血小板黏附率（PAdT）均較對照組明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。提示通竅化栓湯聯(lián)合長春西汀及阿司匹林治療急性腦梗死患者，可有效抗血小板聚集，改善血液流變學指標，促進患者血管擴張及血流恢復。

急性腦梗死發(fā)生時，機體會出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷、腦損傷、炎癥反應和代謝異常等一系列癥狀[21]。腦損傷發(fā)生時神經(jīng)細胞膜被破壞，大量蛋白質(zhì)流出進入細胞間隙，鈣結(jié)合蛋白（S100B）廣泛存在于腦組織，其水平變化可反映中樞神經(jīng)受損程度[22]。基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）在體內(nèi)主要由平滑肌細胞、中性粒細胞和巨噬細胞分泌并釋放，可降解細胞外基質(zhì)，參與并促進血栓形成，且高水平MMP-9 會加劇機體炎癥反應程度，加速急性腦梗死的發(fā)生[23]。本研究結(jié)果顯示，治療14 d 后，觀察組患者的血清S100B 和MMP-9 表達水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。提示通竅化栓湯聯(lián)合長春西汀及阿司匹林治療急性腦梗死患者，可有效減輕患者機體炎癥程度，改善患者的神經(jīng)功能損傷。

綜上所述，通竅化栓湯聯(lián)合長春西汀及阿司匹林治療急性腦梗死，其臨床療效優(yōu)于單純應用長春西汀和阿司匹林治療，可明顯下調(diào)患者血清S100B 和MMP-9 表達水平，降低血漿黏度、血小板聚集率和黏附率，改善患者神經(jīng)功能，提高患者日常生活能力。