腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌感染中醫(yī)證型及易感因素研究

羅彩娟， 李文輝， 何浩

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率約為278/10 萬(wàn)，其中死亡率約為168/10萬(wàn)，0～39歲屬惡性腫瘤的發(fā)病率較低年齡段，40 歲以后，其發(fā)病率逐年升高，80 歲年齡段人群發(fā)病率最高[1]。近年來(lái)腫瘤患者院內(nèi)感染現(xiàn)象顯著，以多重耐藥菌（multidrugresistant organisms，MDRO）感染最為明顯，受諸多因素的干擾，如耐藥機(jī)制的變化、藥物毒副作用等，致使細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥現(xiàn)象頻發(fā)[2]。惡性腫瘤患者的呼吸道防御力較弱，更易受到多重耐藥菌的感染，呼吸道入侵是多重耐藥菌感染的主要方式之一[3]。惡性腫瘤患者中多重耐藥菌感染的發(fā)生率各地區(qū)不盡相同，發(fā)生多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素亦不相同[4-5]。本研究通過(guò)收集腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌性感染患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等病例資料，分析其中醫(yī)證型分布特點(diǎn)和易感因素，以期為制定腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌感染中醫(yī)診療方案提供支持依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組采用病例對(duì)照研究方法，收集2020年5月1日～2022年4月30日在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的合并呼吸道感染的腫瘤患者，共500 例。根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行分組，以痰細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的250例呼吸道多重耐藥菌感染腫瘤患者為多耐組，以痰細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的250 例呼吸道非多重耐藥菌感染腫瘤患者為對(duì)照組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）腫瘤疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《國(guó)際疾病分類腫瘤學(xué)》中相關(guān)腫瘤疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，結(jié)合患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)檢查輔助診斷，經(jīng)手術(shù)切除后活檢等病理學(xué)檢查確診相關(guān)腫瘤疾病。（2）多重耐藥菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《醫(yī)院感染學(xué)》[7]進(jìn)行多重耐藥菌感染的確診，致病菌對(duì)三類及三類以上抗菌藥物不敏感。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照王永炎等主編、上海科學(xué)技術(shù)出版社出版的《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]中的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，具體分為痰濁阻肺、痰熱蘊(yùn)肺、水飲凌心、痰迷心竅、熱陷心包、脾腎兩虛、肺腎兩虛、肝腎陰虛、心腎陽(yáng)虛等證型。

1. 3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）多耐組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腫瘤疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)與多重耐藥菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)多重耐藥菌，感染部位為呼吸道的患者。（2）對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腫瘤疾病判定標(biāo)準(zhǔn)，痰細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，為非多重耐藥菌，感染部位為呼吸道的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證型診斷不明確或病例資料不完整的患者。

1.5 研究方法

1. 5. 1 臨床資料收集 設(shè)計(jì)腫瘤患者臨床觀察表，收集患者以下臨床資料：①一般資料，包括姓名、性別、年齡、職業(yè)、入院日期、化療周期等。②原患腫瘤及癌癥分期。③本次入院身體狀況、發(fā)病狀況，以及入院后中醫(yī)辨證分型及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查結(jié)果。④痰培養(yǎng)結(jié)果。⑤病情轉(zhuǎn)歸。⑥證候積分：參照文獻(xiàn)[4]的中醫(yī)證候積分量表，自制中醫(yī)證候評(píng)分問(wèn)卷，每項(xiàng)癥狀積分分值在0～6 分之間，總分為120 分。評(píng)分方式為正向評(píng)分，即得分越高，其癥狀越嚴(yán)重；其中，每份病例資料的輕度評(píng)分范圍為0～10分，中度評(píng)分范圍為10～20 分，重度評(píng)分范圍為20～30 分，再乘以例數(shù)得出該證型不同程度（分輕度、中度、重度）的證候積分。記錄并對(duì)比2組患者各證型不同程度的中醫(yī)證候積分。

1. 5. 2 研究?jī)?nèi)容 比較2 組患者的年齡、性別、臨床相關(guān)檢查結(jié)果及既往抗菌藥物使用狀況等臨床資料的差異，分析呼吸道多重耐藥菌感染腫瘤患者的中醫(yī)證候分布特點(diǎn)、病原菌分布特點(diǎn)和易感因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)；易感因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析表1結(jié)果顯示：2組患者的基礎(chǔ)性疾病（包括高血壓、糖尿病、冠心病）、化療周期、抗菌藥物使用時(shí)間、白蛋白、血紅蛋白比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01），而2組患者的年齡、性別、抗菌藥物使用種類、腫瘤類型等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2組呼吸道感染腫瘤患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups of tumor patients with respiratory tract infections [±s或例（%）]

表1 2組呼吸道感染腫瘤患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups of tumor patients with respiratory tract infections [±s或例（%）]

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（續(xù)表1）

表1 2組呼吸道感染腫瘤患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups of tumor patients with respiratory tract infections [±s或例（%）]

注：①P＜0.05，②P＜0.01，組間比較

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2.2 病原菌分布特點(diǎn)表2 和表3 結(jié)果顯示：多耐組的病原菌主要為：鮑曼不動(dòng)桿菌（85 株，30.90%）、銅綠假單胞菌（65株，23.64%）、大腸埃希菌（55 株，20.00%）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（35 株，12.73%）及肺炎克雷伯菌（35 株，12.73%），以革蘭氏陰性菌為主，共240 株，占87.27%。對(duì)照組的病原菌主要為肺炎鏈球菌（75株，29.41%）、金黃色葡萄球菌（65株，25.49%）、溶血性鏈球菌（35 株，13.73%）、銅綠假單胞菌（30 株，11.76%）、肺炎克雷伯菌（25 株，9.80%）、大腸埃希菌（25 株，9.80%），以革蘭氏陽(yáng)性菌為主，共175株，占68.63%。

表2 多耐組呼吸道感染腫瘤患者的病原菌分布特點(diǎn)Table 2 Characteristics of the distribution of pathogenic bacteria in multidrug-resistant organism（MDRO）group of tumor patients with respiratory tract infections

表3 對(duì)照組呼吸道感染腫瘤患者的病原菌分布特點(diǎn)Table 3 Characteristics of the distribution of pathogenic bacteria in the control group of tumor patients with respiratory tract infections

2.3 腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌感染易感因素的多因素分析將高血壓史、糖尿病史、冠心病史、化療周期、抗菌藥物使用時(shí)間、白蛋白、血紅蛋白等單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic 回歸分析模型，結(jié)果顯示，以上變量均是腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌感染易感因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 4 Results of multivariate logistic regression analysis of susceptible factors for respiratory MDRO bacterial infection in tumor patients

2.4 2組患者各證型嚴(yán)重程度比較表5結(jié)果顯示：實(shí)證方面，多耐組痰濁阻肺、熱陷心包、痰熱蘊(yùn)肺的證型表現(xiàn)均較對(duì)照組嚴(yán)重，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）；虛證方面，多耐組脾腎兩虛、肺腎兩虛、肝腎陰虛及心腎陽(yáng)虛的證型表現(xiàn)均較對(duì)照組嚴(yán)重，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。相較于非多重耐藥菌感染腫瘤患者，多重耐藥菌感染腫瘤患者病情較重，中醫(yī)證型以虛實(shí)夾雜型為主，而非多重耐藥菌感染腫瘤患者以實(shí)證居多。

表5 2組呼吸道感染腫瘤患者各證型嚴(yán)重程度比較Table 5 Comparison of the severity of various syndrome types between the two groups of patients with respiratory tract infection tumors

3 討論

3.1 相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

3.1.1 與化療周期長(zhǎng)短有關(guān) 本研究結(jié)果顯示，隨著化療周期越長(zhǎng)，腫瘤患者耐抗生素的種類越多。李巍等[9]回顧性調(diào)查了惡性腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)腫瘤患者耐藥菌的比例隨化療周期的延長(zhǎng)而升高，與本研究結(jié)果一致。王慧娟等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者化療3個(gè)周期后為其多重耐藥菌感染的高發(fā)時(shí)間段。從中醫(yī)角度考慮，多重耐藥菌感染類似于“肺熱病”，具有疫氣的性質(zhì)，其致病性、毒力均較強(qiáng)。一般認(rèn)為醫(yī)院屬毒邪聚集之地，一定程度上可加大患者感染機(jī)率。《溫病條辨》指明“溫病由口鼻而入，鼻再通肺，始手太陰”，加上患者化療周期的延長(zhǎng)，持續(xù)損耗機(jī)體正氣，正氣虛損加大邪氣感染機(jī)率，即所謂“邪之所湊，其氣必虛”。為此，實(shí)施治療期間應(yīng)注意同時(shí)兼顧解毒、化痰、祛濕以祛邪，以確保邪不傷正。

3.1.2 與抗菌類藥物的使用有關(guān) 既往研究認(rèn)為，抗菌類藥物的使用為患者發(fā)生耐藥菌感染最重要的危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，在抗菌類藥物的應(yīng)用上，多耐組腫瘤患者抗菌類藥物的使用方面表現(xiàn)出長(zhǎng)期性、多種聯(lián)合等特點(diǎn)，與對(duì)照組的抗菌藥物使用種類及使用時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌感染與抗菌類藥物的使用密切相關(guān)。

臨床上，青霉素類藥物類似于中醫(yī)清熱解毒類藥物，性偏陰，最易傷及患者脾胃陽(yáng)氣；而哇諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物類似于中醫(yī)溫陽(yáng)燥濕類藥物，性偏陽(yáng)，最先傷及患者脾胃陰津，患者長(zhǎng)時(shí)間聯(lián)合運(yùn)用抗生素，身體邪氣并不能及時(shí)祛除，還會(huì)損耗正氣。本研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道多重耐藥菌感染的腫瘤患者表現(xiàn)為表證較輕，而里證頗急，以毒邪深伏為主。若患者患病前期行用藥干預(yù)，并不能充分殺滅或抑制病原菌，邪氣長(zhǎng)期伏留于患者體內(nèi)，病程延長(zhǎng)，從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)。

3.1.3 與合并基礎(chǔ)病有關(guān) 本研究發(fā)現(xiàn)，250 例呼吸道多重耐藥菌感染腫瘤患者均合并有糖尿病、高血壓等多種基礎(chǔ)疾病。基礎(chǔ)疾病一般病史較長(zhǎng)，多為先天之本損傷。其中，多耐組與對(duì)照組的合并基礎(chǔ)病情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明多耐組有高血壓、冠心病及糖尿病的患者人數(shù)明顯高于對(duì)照組。中醫(yī)認(rèn)為，久病毒素入腎，腎主藏精，腎納機(jī)體五臟之精，而患者久病后必然腎虛、精血不足。高血壓、糖尿病等常見(jiàn)基礎(chǔ)病主要以陰虛為主，多為正虛表現(xiàn)，均可削弱患者機(jī)體運(yùn)化藥物的能力，從而導(dǎo)致患者機(jī)體不再對(duì)祛邪之抗生素敏感。

3.1.4 與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有關(guān) 本研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道多重耐藥菌感染腫瘤患者的血紅蛋白、白蛋白水平較對(duì)照組低。傳統(tǒng)上，機(jī)體血清蛋白含量主要用途為評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀況，而患者機(jī)體白蛋白含量為醫(yī)護(hù)人員判斷患者全身炎癥反應(yīng)程度的重要指標(biāo)；現(xiàn)代中醫(yī)常將血紅蛋白、白蛋白等作為量化正氣虧損的主要指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，機(jī)體正不勝邪可能為腫瘤患者發(fā)生呼吸道多重耐藥菌感染的致病因素。腫瘤患者化療周期普遍較長(zhǎng)，機(jī)體能量消耗過(guò)多，加之化療藥物胃腸道毒副作用嚴(yán)重，使得患者易納呆食少，氣血生化不足，傷及脾腎，從而未能達(dá)到助藥物祛邪滅邪的目的[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，重耐藥菌感染腫瘤患者的臟腑之氣虧耗特點(diǎn)明顯，中醫(yī)證候多為虛實(shí)夾雜。分析其原因，高齡者下元虧虛，罹患消渴、虛勞類慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)較低齡者明顯升高，而患者患慢性病時(shí)以抗邪無(wú)力、肺失宣降為主，津液、血液運(yùn)行功能低下，痰、熱、瘀、毒等病理產(chǎn)物相互作用、相互影響，傷及肺氣、肺陰，引起邪熱內(nèi)蒸、逼津外泄等而致使汗液增多，加之過(guò)用苦寒藥而化燥傷陰等原因，持續(xù)耗損患者機(jī)體內(nèi)之陰液[12]。故呼吸道多重耐藥菌感染腫瘤患者的病理過(guò)程常常伴隨有臟腑虧損、正氣不足。

3.2 中醫(yī)證型分析本研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)證方面，多耐組的痰濁阻肺、熱陷心包證型表現(xiàn)明顯較對(duì)照組重，多耐組腫瘤患者病情更重的原因可能與呼吸道多重耐藥菌的毒邪特性相關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，毒邪易深伏。初起發(fā)病時(shí)，腫瘤患者多表現(xiàn)為里證，主伏氣，即病邪潛伏在患者某些部位，逐漸改變其內(nèi)在體質(zhì)；當(dāng)某種外界干擾物再次刺激機(jī)體時(shí)，外邪引動(dòng)伏邪，患者發(fā)病。同時(shí)，存在內(nèi)虛病理基礎(chǔ)，患者發(fā)病狀態(tài)下常虛實(shí)夾雜，病情嚴(yán)重。而在虛證方面，多耐組的脾腎兩虛、肺腎兩虛、肝腎陰虛及心腎陽(yáng)虛證型表現(xiàn)較對(duì)照組重，患者例數(shù)較對(duì)照組多，表明正氣虧損、正不勝邪可能是導(dǎo)致腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌感染的重要機(jī)制。

綜上所述，呼吸道多重耐藥菌感染腫瘤患者具有病情重、合并高血壓等基礎(chǔ)病、化療周期長(zhǎng)等特點(diǎn)，患者合并基礎(chǔ)病風(fēng)險(xiǎn)升高，加之患者基礎(chǔ)疾病病情較重，合并呼吸道多重耐藥菌感染時(shí)療效不佳，延長(zhǎng)了化療周期，而治療引起的不適癥狀又是腫瘤患者發(fā)生呼吸道多重耐藥菌感染的重要原因。鐘雪等[13]報(bào)道，在治療之初，常需重新為部分患者選定抗菌治療方案，可能與耐藥菌感染相關(guān)。因此，詳細(xì)了解耐藥菌感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素在腫瘤患者耐藥菌感染的防治方面具有重要的意義。