度伐利尤單抗致糖尿病酮癥酸中毒1例并文獻復習

范曉慧,劉中秋,徐 麗,常德玉,趙 琳,劉建芳*

0 引言

度伐利尤單抗是人免疫球蛋白G1kappa (lgG1k)單克隆抗體,可靶向結合程序性死亡受體配體1(Programmed death ligand-1,PD-L1),并阻斷PD-L1與程序性死亡受體1 (Programmed death-1,PD-1)和抗原分化簇80(CD80)的相互作用[1],激活和恢復效應T細胞的功能,特異性殺傷腫瘤細胞。2018年2月,FDA批準其用于治療尿路上皮癌、不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌和廣泛期小細胞肺癌。2019年12月,NMPA批準其用于不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌和廣泛期小細胞肺癌的治療。然而,過度激活的免疫細胞也可能攻擊正常組織和器官,導致全身各個系統的自身免疫損傷,稱為免疫相關不良事件(Immune-related adverse events,irAEs),最常發生于胃腸道、肝臟、皮膚和內分泌系統[2]。免疫相關內分泌毒性主要包括甲狀腺功能異常和急性垂體炎,以及較為罕見的1型糖尿病等,不僅影響患者預后,嚴重者還會危及生命。本文報道1例患者使用度伐利尤單抗后引起糖尿病酮癥酸中毒(DKA)的不良反應,結合文獻分析度伐利尤單抗導致DKA的發生機制、臨床表現、危險因素及治療預后,以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者,男,76歲,2022年9月15日無明顯誘因出現胸痛、胸悶,急診入院行胸腹部CT檢查,結果顯示,左肺上葉占位并阻塞性炎癥,左肺門及縱隔多發腫大淋巴結,肝多發低密度灶,考慮肺惡性腫瘤并淋巴結轉移、肝臟多發轉移。行電子支氣管鏡活檢明確診斷為“小細胞肺癌廣泛期”。2022年9月25日,患者家屬因拒絕化療,行度伐利尤單抗1 000 mg免疫治療;2022年10月17日,給予度伐利尤單抗1 000 mg+順鉑30 mg d1-3+依托泊苷0.1 g d1-5 聯合方案治療,本次治療后患者出現IV度粒細胞缺乏伴發熱;2022年11月17日、2022年12月11日、2023年1月13日,給予度伐利尤單抗1 000 mg單藥治療。患者住院期間多次出現心率、血壓下降,呼之不應,意識喪失,每次持續約5～10 min自行緩解,考慮與副腫瘤綜合征相關。患者既往心臟冠脈支架術后,長期服用硫酸氫氯吡格雷、瑞舒伐他汀、尼可地爾等治療,否認糖尿病史。2023年1月30日,患者自覺乏力、胸悶、全身不適入院。

入院后,完善相關檢查,中性粒細胞6.36×109/L,血紅蛋白127 g/L,C反應蛋白16.5 mg/L,纖維蛋白原4.62 g/L,鉀6.28 mmol/L,鈉126 mmol/L,氯93 mmol/L,尿素氮10.39 mmol/L,血糖31.69 mmol/L,pH 7.087,二氧化碳分壓19.7 mmHg,碳酸氫鹽5.9 mmol/L,血酮體陽性,其他內分泌相關檢驗見表1。目前患者一般情況差,訴乏力,間斷惡心、胃部不適,臨床診斷為DKA,暫停免疫治療,立即給予患者泵入胰島素50 IU,同時給予患者心電監護,氧氣吸入,補液、補鈉、補堿等對癥治療,患者各項指標逐漸恢復正常。2023年2月12日,患者血酮體轉陰性。2023年2月15日,調整胰島素治療:賴脯胰島素早、中、晚3 IU皮下注射,睡前加用甘精胰島素12 IU皮下注射,空腹血糖控制在3.9～11.7 mmol/L,餐后2 h血糖控制在9.4～21.5 mmol/L。發生DKA后,患者血pH、碳酸氫鹽變化見圖1;度伐利尤單抗治療期間患者血糖、糖化血清蛋白變化見圖2。

圖1 發生DKA后患者血pH值、碳酸氫鹽變化

圖2 度伐利尤單抗治療期間患者血糖(GLU)、糖化血清蛋白(GSP)變化

表1 其他內分泌相關檢驗結果

2 討論

2.1 度伐利尤單抗導致DKA關聯性評價 根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中因果判定關聯性評價標準,①患者否認既往糖尿病病史,使用度伐利尤單抗前血糖正常,使用度伐利尤單抗5個周期后出現DKA,有時間相關性;②度伐利尤單抗說明書中提示可能導致伴有DKA 1型糖尿病的不良反應,屬于已知的不良反應;③患者治療期間僅進行過1周期依托泊苷+順鉑的化療,并且依托泊苷和順鉑說明書中未記載可致DKA不良反應;④停用度伐利尤單抗,經胰島素治療后,患者乏力、胸悶癥狀緩解,血糖水平得到改善。評價度伐利尤單抗導致DKA關聯性評價結果為很可能。同時,使用諾氏評估量表對藥物不良反應關聯性進行評價[3],評分為7分,度伐利尤單抗導致DKA關聯性評價為很可能。

2.2 免疫檢查點抑制劑致糖尿病的機制 免疫檢查點抑制劑相關糖尿病(Immune checkpoint inhibitor-induced diabetes mellitus,ICI-DM)是使用免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitor,ICI)后出現的一種罕見但影響較為顯著的不良反應[4]。其發生的主要機制與效應T細胞過度激活有關:PD-L1在B細胞中表達,而PD-1在T細胞中表達,PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1通路激活T細胞,產生導致B細胞死亡的細胞因子,破壞胰島B細胞,從而導致ICI-DM發生[5]。盡管PD-1和PD-L1抗體作用于同一途徑,但在機制上存在差異,導致臨床特點不同。在非肥胖糖尿病小鼠中,與PD-1抑制劑相比,PD-L1抑制劑導致糖尿病發生率更高[6]。ICI-DM發生機制與ICI抗腫瘤機制相同,因此,在使用PD-1/ PD-L1抑制劑過程中很難避免ICI-DM的發生。

2.3 免疫檢查點抑制劑致糖尿病的流行病學及臨床特點 ICI-DM發生率較低,在隨機臨床研究中報道為1%[7];在Antonia等[8]的研究中僅有1例患者在使用度伐利尤單抗后發生3級免疫介導的1型糖尿病(<0.1%,1/1 889)。

有報道,ICI-DM中位發病年齡為66歲,一般發生在治療后1周～12個月,中位時間為8.5周,中位血糖為530 mg/dl[9]。ICI-DM發病突然,發展迅速[10],診斷時通常以嚴重急性臨床表現為特征,76%的病例在最初臨床表現時即發生DKA。其中,38.9%為嚴重DKA,20.4%為中度DKA,11.1%為輕度DKA[7],且伴發的高血糖更嚴重[4,10],血糖可高達1 000 mg/dl,而糖化血紅蛋白(HbA1c)水平通常僅輕度升高(7.6%～8.0%)[7]。ICI-DM和經典T1DM均會導致C-肽水平降低和胰腺體積減小,然而,在ICI-DM早期發作時,C-肽水平即降至無法檢測的水平[11]。部分患者在發病時胰腺脂肪酶水平升高[11],伴隨著胰腺體積減小,提示胰腺外分泌功能也同時出現問題,可能在一部分ICI-DM的發病中發揮作用。90%以上的經典T1DM患者至少有1種胰島自身抗體陽性,包括抗胰島素細胞抗體(ICA)、血清抗谷氨酰胺脫羧酶抗體(GADA)、抗胰島素抗體(IAA)、鋅轉運體8(ZnT8),然而,ICI-DM患者中只有49%對胰島自身抗體呈陽性,其中GADA陽性占45%[12-13];由于ICI-DM發病迅速,胰島自身抗體可能產生于irAE發生后,但在診斷為ICI-DM后1～32個月的延長隨訪中,部分患者胰島自身抗體仍為陰性[12]。

本患者在度伐利尤單抗治療4個月后出現嚴重DKA,血糖突然升高至31.69 mmol/L,C-肽降至不可測水平,而進行相關治療后,糖化血清蛋白、ICA、GADA、IAA仍為陰性,提示患者出現顯著高血糖的時間很短。該患者未監測脂肪酶等指標,無法確定胰腺是否損傷。

2.4 免疫檢查點抑制劑致糖尿病的高危因素 Singh等[14]報道了1例患者一線使用度伐利尤單抗和曲美木單抗出現甲狀腺功能減退,二線換用伊匹木單抗和納武利尤單抗后出現DKA;1例2型糖尿病患者在接受ICI治療后出現DKA和高血糖昏迷[15]。由此可見,先前出現免疫相關內分泌毒性和存在內分泌功能障礙的患者,在使用ICI后患糖尿病的風險更高。一項Meta研究顯示,胰島抗體陽性患者比胰島抗體陰性患者發生糖尿病的時間更短(55 dvs.117 d,P=0.005),DKA的發生率也更高(86%vs.60%,P=0.02)[7];ICI-DM也可能與人類白細胞抗原(Human leukocyte antigen,HLA)相關,一項回顧性研究顯示,76%的ICI-DM患者攜帶易感基因HLADR4[11]。因此,既往內分泌病史、胰島自身抗體陽性和攜帶易感HLA基因型可能是ICI-DM發展的潛在危險因素。然而,由于臨床很少檢測胰島自身抗體和HLA基因型,其作為糖尿病預測生物標志物的有效性和經濟效益需要在未來的研究中進行更多的驗證。

同一患者可同時或依次發生多個內分泌不良事件,Mengíbar等[1]報道,1例患者既往存在亞臨床甲狀腺功能亢進,使用度伐利尤單抗后2周出現DKA,2周后出現甲狀腺功能減退;有個別患者使用度伐利尤單抗出現DKA后,又分別發生甲狀腺功能減退和甲狀腺炎[16-17];本例患者在發生DKA同時,出現FT3、TSH降低,后期發生甲狀腺功能異常的風險較高,需繼續監測患者甲狀腺功能指標變化。

2.5 免疫檢查點抑制劑致糖尿病的管理 與大多數irAEs不同,ICI-DM對胰島B細胞功能的損害是不可逆的,并不能通過高劑量糖皮質激素改善[2],相反全身糖皮質激素的使用可能會惡化血糖控制,導致患者出現胰島素抵抗[2,18]。根據專家共識[19]、CSCO指南[20],患者如果無癥狀或癥狀輕微、不伴DKA,可繼續使用ICI,同時開始胰島素治療;對伴有DKA者暫停ICI治療,并請內分泌科會診,按照機構指南行DKA管理。本病例報告以DKA起病,發病突然迅速,暫停度伐利尤單抗,經過對癥治療后患者癥狀好轉,但是患者胰島功能損傷不可逆,需長期胰島素治療,臨床藥師對患者進行了飲食、生活方式以及血糖監測等方面的宣教,ICI重啟問題需根據患者病情,由腫瘤專家、內分泌專家共同討論。

2.6 免疫檢查點抑制劑的藥學監護 ICI治療前篩查患者自身免疫功能障礙的危險因素,包括個人或家族性自身免疫性疾病史,對于具有明顯自身免疫背景的患者,應準確評估抗腫瘤免疫治療的風險-收益平衡[1,21]。在免疫治療前和治療過程中應監測HbA1c水平,由于ICI-DM大多發生于免疫治療的3個月內,因此,治療開始后應每周監測血糖水平;對于高危人群應增加監測頻率,治療結束后,每3～6周監測1次[17]。由于血糖和HbA1c在發病前可表現為正常,建議有條件者可進行胰島自身抗體和HLA基因型檢測,及早發現高危患者。除此之外,加強對患者宣教,告知ICI-DM臨床癥狀并囑其居家密切監測,若出現異常及時就醫;加強醫務人員對ICI-DM的認識,提高辨別、干預的能力。在使用ICI治療后,可能同時或相繼發生多種內分泌疾病,因此,對于易發生ICI-DM的患者,應持續監測是否存在其他irAEs。

3 小結

度伐利尤單抗導致的免疫相關性糖尿病總體發病率不高,但發病迅速。發病前期無特異性臨床表現,發病時即出現酮癥酸中毒,定期的臨床特征評估和實驗室檢查有助于早期發現免疫相關性糖尿病。臨床藥師應加強對其認識,加強對患者的用藥教育,保障患者用藥安全。