208例非瓣膜性心房顫動患者消化道出血后重啟抗凝用藥分析

孟竹青,王 宇,文海菠,熊 川

0 引言

心房顫動是一種發病率較高的室上性快速性心律失常,截至2019年,全球房顫患者約有5 970萬例,以非瓣膜性心房顫動(Non-valvular atrial fibrillation,NVAF)為主[1]。NVAF發作時伴有不協調的心房電激動,這種心房無效收縮與心源性血栓形成相關,可使缺血性卒中風險增加4～5倍,并導致近20%的致死率及近60%的致殘率,因此抗凝是至關重要的治療策略[2]。與此同時,抗凝也帶來了不容忽視的出血風險,每年約有2%～5%的患者在抗凝期間出現大出血,小出血事件則更多,其中消化道出血(Gastrointestinal bleeding,GIB)最常見[3-5]。GIB不屬于關鍵部位出血[4],研究表明,GIB停止后恢復抗凝可降低死亡率并減輕醫療負擔,且并不增加復發性消化道大出血風險[6]。因此,國內外指南及專家共識[1-5,7]均強調了房顫患者GIB后重新開始抗凝的必要性和重要性,建議一旦出血得到控制,就應盡快考慮恢復抗凝。盡管如此,國外文獻報道,真實世界中抗凝通常不會重啟,大約50%房顫患者在GIB后放棄抗凝[8-11]。國內目前尚無相關資料。本研究首次調查了NVAF患者GIB后抗凝情況,旨在了解我院抗凝重啟率,并對重啟抗凝中存在的不合理問題進行分析討論。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象 以綿陽富臨醫院心血管內科2020年3月至2023年3月抗凝期間發生GIB事件后停止抗凝的NVAF住院患者為研究對象,出血控制后篩選其中有明確抗凝指征的患者,同時無明顯抗凝禁忌或抗凝臨床獲益不明等情況[2-5]。排除標準:①不符合CHA2DS2-VASC男性≥2分或女性≥3分;②因心肌炎、心包炎、甲狀腺功能亢進等導致的暫時性房顫;③不適宜長期規范抗凝,如合并嚴重血小板減少(血小板數量<50×109/L)、血友病等;④合并抗凝藥禁忌或抗凝臨床獲益不明,如近期大手術、其他活動性出血疾病、嚴重肝功能不全(Child-Pugh分級C級)、慢性腎臟病5期及透析等;⑤死亡病例、孕婦、年齡小于18歲的未成年人及隨訪失聯患者。共253例患者入組本研究,排除不符合條件者,最終納入208例。

1.2 研究方法

1.2.1 調查患者基本資料 收集患者基本資料,由于GIB后重啟抗凝通常在2周內,故按照患者2周內是否恢復抗凝分為重啟抗凝組及非重啟組,分析并比較兩組患者的年齡、性別、嗜酒(≥8個飲酒量/周)、房顫類型、既往出血史等指標。

1.2.2 分析出血事件 首先根據2020年美國心臟病學學會抗凝出血管理專家共識[3]中的出血分級標準,將本研究中GIB患者出血事件分為大出血及非大出血。大出血:至少滿足以下其中1項:①關鍵部位出血;②血流動力學不穩定;③血紅蛋白下降≥2 g/dl或需要輸注≥2個單位濃縮紅細胞的明顯出血。非大出血:大出血以外的其他出血事件。血流動力學不穩定[3]:心率增快;收縮壓<90 mmHg或下降>40 mmHg或體位性血壓變化(站立時收縮壓下降≥20 mmHg或舒張壓下降≥10 mmHg),或平均動脈壓<65 mmHg;器官灌注不足,如尿量<0.5 ml/(kg·h)。然后調查出血因素:收集分析出血原因并觀察是否被積極糾正。

1.2.3 血栓/出血風險 CHA2DS2-VASC評分[12]:充血性心衰/左心室功能障礙、高血壓、糖尿病、血管疾病及女性各占1分,卒中2分,年齡65～74歲1分、≥75歲2分,總分9分,其中男性≥2分或女性≥3分視為有明確抗凝指征。HAS-BLED評分[1]:未控制的高血壓、肝功能異常、腎功能異常、腦卒中、出血、國際標準化比值(International normalized ratio,INR)不穩定、65歲以上、使用抗凝藥物及酗酒各1分,共9分。0～2分為出血低危,≥3分為出血高危[13]。本研究均納入有明確抗凝指征患者,然后統計并比較CHA2DS2-VASC<5分與≥5分組(CHA2DS2-VASC是房顫卒中風險評估重要工具,<5分年卒中風險在5%內,≥5分年卒中風險上升至6.7%～15.2%[12])、HAS-BLED出血低危組與高危組重啟抗凝率,觀察重啟抗凝率與CHA2DS2-VASC/HAS-BLED評分是否存在相關性。

1.2.4 觀察重啟用藥方案 記錄并匯總重啟抗凝藥物選擇、用法用量,并評價用藥合理性。

2 結果

2.1 患者基本資料 共選取208例GIB事件后停止抗凝的NVAF住院患者,男性95例(45.7%),女性113例(54.3%);年齡24～90歲,平均(71.6±15.4)歲。按照抗凝重啟情況將208例分為2組,重啟組51例(24.5%),非重啟組157例(75.5%)。抗凝重啟組較非重啟組平均年齡更小(P<0.01),重啟組患者主要為18～64歲青中年(62.7%),≥85歲高齡人群最少(3.9%);非重啟組嗜酒率高于重啟組(P<0.05);所有房顫類型中陣發性NVAF重啟率最低(2/13,15.4%),永久性NVAF次之(27/126,21.4%),持續性NVAF最高(22/69,31.9%);非重啟組與更高的既往出血史相關(P<0.05),見表1。

表1 208例NVAF合并GIB住院患者基礎資料[例(%)]

2.2 GIB事件分析

2.2.1 出血類型 208例GIB事件以非大出血為主(165/208,79.3%),少數患者發生大出血;非大出血組重啟率高于大出血組(28.5%vs.9.3%,P<0.01)。見表2。雖然臨床對非大出血人群重啟抗凝積極性更高,但對繼續抗凝仍保持謹慎態度。其中,有9例患者因單純一過性黑便、痔瘡小出血等不需特殊醫療處理的滋擾性出血(Nuisance bleeding,NB)事件停藥且放棄繼續抗凝,主要原因在于患者害怕再出血不愿繼續抗凝。

表2 208例NVAF患者GIB事件分類[例(%)]

2.2.2 出血因素分析 共追溯到53項GIB事件的可能誘因。合并幽門螺桿菌感染、胃潰瘍、慢性胃炎等基礎疾病是首要原因(35.8%);近期抗凝方案調整及合并用藥變化各占13.2%,如停用華法林后未監測INR直接轉換為新型口服抗凝藥物(New oral anticoagulants,NOACs),肝素類藥物與口服抗凝藥橋接不規范,近期抗凝藥物種類/劑量調整或因治療需要聯用抗血小板/非甾體抗炎藥/糖皮質激素等。另外,患者依從性不佳也是重要的影響因素,表現為擅自改變用藥間隔或劑量、未遵醫囑定期監測INR、漏服后補服雙倍劑量、重復服藥等,見表3。其中,僅有不到半數(25/53,47.2%)出血危險因素被積極糾正/消除。

表3 53項出血可能誘因統計情況[例(%)]

2.3 缺血/出血風險與抗凝重啟 208例患者中CHA2DS2-VASC<5分85例(40.9%)、≥5分123例(59.1%),HAS-BLED≥3分出血高危患者149例(71.6%),以上提示患者總體缺血/出血風險均較高。CHA2DS2-VASC<5分與≥5分兩組抗凝重啟率相當(22.4%vs.26.0%,P>0.05),顯示缺血風險似乎并不是臨床對重啟抗凝重要考慮因素,而HAS-BLED出血低危組重啟率高于高危組(40.7%vs.18.1%,P<0.01),提示在臨床實踐中出血風險可能是決定重啟策略更重要的影響因素。然而,抗凝適應證應當取決于栓塞風險而非出血風險[1],CHA2DS2-VASC≥5分組在出血低危時半數以上沒有重啟用藥,出血高危時非重啟率超過80%。見表4。

表4 CHA2DS2-VASC/HAS-BLED評分情況[總例數(重啟/非重啟)]

2.4 重啟藥物方案 51例重啟患者中,35例選用利伐沙班(68.6%),11例選用達比加群酯(21.6%),僅5例選用華法林(9.8%),大多數患者重新使用出血前服用的抗凝藥,部分既往服用華法林的患者在GIB事件后換用NOACs。除1例合并肺栓塞患者采用常規劑量20 mg外,利伐沙班組絕大多數[34/35(97.1%)]患者選用低劑量方案(≤15 mg qd),其中3例采用<10 mg qd超低劑量;達比加群酯組全部選用110 mg bid。見表5。

表5 51例重啟抗凝用藥方案

3 討論

GIB后重啟抗凝是臨床極具挑戰性的高難度工作之一,GIB事件后應當重新抗凝,因為重啟抗凝的卒中及死亡風險更低[5-6,8-11]。國外相關報道中,GIB后重啟抗凝率約為40%～50%[9-10],本研究中重啟率為24.5%,較國外數據低,可能與醫療環境及資源、醫患關系、公眾對房顫抗凝缺乏認知等多種復雜因素相關[14]。本研究顯示,高齡、酗酒及既往出血史均與出血事件后不再重啟抗凝相關,這些特征被廣泛認為是出血增強因素[1],提示高出血風險可能是重啟抗凝時的主要顧慮因素。本研究中,重啟率隨HAS-BLED評分升高而降低,而CHA2DS2-VASC評分可能不影響重啟率,這與國外相關觀察性研究結論相似[5],進一步證實了抗凝重啟可能存在因擔憂出血風險而忽略卒中風險的問題,這會嚴重影響重啟抗凝積極性。本研究顯示,無論出血事件嚴重程度如何,臨床始終對繼續抗凝保持謹慎態度,甚至對滋擾性出血患者也放棄抗凝。滋擾性出血與未來大出血或嚴重出血風險無關,不應導致抗凝策略改變[15],部分患者不愿配合是滋擾性出血后停藥主要原因。出血風險是提醒加強對出血并發癥的預防及監測,而不應被認為是抗凝禁忌證,因此,分析及糾正可能的出血因素是關鍵[13]。本研究顯示,消化道基礎疾病、抗凝方案調整、合并用藥變化是GIB發生的主要原因,消化道基礎疾病可能難以被完全糾正,但精細化的抗凝管理應當被積極推進,以減少不必要的GIB事件,如在進行藥物轉換/橋接時,應充分考慮藥代動力學特征,謹慎處理合并藥物及生活飲食變化,肝腎功能不全者應嚴密監測,并根據器官損害進展及時調整藥物劑量或品種。盡量消除或糾正追蹤到的出血因素是重點,而臨床對出血原因的管控缺乏積極性,對部分可逆因素也未給予糾正或消除,這可能也間接導致了GIB事件后不再抗凝。

關于重啟用藥方案,指南未明確推薦。臨床實踐中通常不會選用華法林,因其引發消化道出血風險高于NOACs[16-17]。本研究中,絕大多數患者重新開始抗凝時選用低劑量NOACs,可能是希望通過降低藥物劑量規避一定出血風險。薈萃分析顯示,10 mg/15 mg利伐沙班在亞洲人中預防房顫卒中具有較好的有效性及安全性,故重啟抗凝給予10 mg/15 mg利伐沙班可能是適宜的[18]。但低于10 mg/d的利伐沙班對房顫抗凝尚缺乏相應循證證據,這種超低劑量可能導致預防卒中效果欠佳,故不建議選用。而根據達比加群酯臨床應用專家建議[19],110 mg達比加群酯的療效不劣于華法林,而且大出血和致命性出血的發生率更低,故可能更適用于GIB后重啟抗凝患者。除減量策略外,換用其他抗凝藥物也是一種減少出血的治療方案,如NVAF患者換用NOACs、胃腸道出血風險高的患者考慮選擇阿哌沙班、艾多沙班或低劑量達比加群酯,腎功能不全的患者給予Xa 因子抑制劑/華法林,肝功能Child-Pugh B級的患者慎重選擇阿哌沙班、達比加群和艾多沙班等[1,13]。重啟抗凝后應尋求可能的監測方法,以了解抗凝情況,在一定程度上防止出血的再次發生。2022年抗栓出血診療專家共識[4]推薦使用凝血酶時間(Thrombin time,TT)/活化部分凝血活酶時間(Activated partial thromboplastin time,APTT)對達比加群進行定性評估,TT正常可排除高水平達比加群,APTT>2倍正常值上限(Upper limits of normal,ULN)提示出血風險增高,定量檢測稀釋凝血酶時間(Dilute thrombin time,DTT)及蝮蛇毒凝血時間(Ecarin clotting time,ECT)是更可靠的方式,DTT>200 ng/ml或ECT>3倍ULN時,應引起高度重視,警惕出血反應。此外,利伐沙班與凝血酶原時間(Prothrombin time,PT)存在較好的相關性,可以考慮使用PT觀察其抗凝效果,但最好的監測方法是測定抗Xa因子活性[20-21]。

綜上,我院NVAF患者GIB事件后存在重啟抗凝率低、過于關注再出血風險而忽視卒中風險、不重視糾正出血危險因素、部分重啟藥物劑量不適宜等問題。近年研究顯示,藥師參與臨床用藥的模式能夠極大提高抗凝綜合管理質量[22]。Yao等[23]的研究表明,全程系統化藥學服務可通過協助醫生處理出血事件、提供抗凝用藥建議、整合個體化用藥方案、對患者實施全面的用藥指導及監護等方式,減輕醫患對出血的擔心、增進醫患溝通及信任、提高患者用藥依從性。本研究團隊已啟動相關研究,將藥學服務嵌入GIB事件后抗凝治療管理,針對前述發現的問題與臨床緊密協作,探討藥學服務能否在一定程度上提高GIB后抗凝藥物合理安全應用。最后,出血事件后重啟抗凝可能是一個廣泛存在的臨床問題,應引起關注。