肝癌病人肝切除術后難治性胸腔積液風險預測模型的構建

謝遠喜，邱潔凈，唐雯楨，滕艷娟，陳似霞，莫新少*

1.廣西醫科大學第一附屬醫院，廣西 530021；2.成都市第五人民醫院；3.School of Health Sciences, Universiti Sains Malaysia, Kelantan, Malaysia

原發性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發病率和死亡率居我國惡性腫瘤的第4 位和第2 位[1-2]。原發性肝細胞癌占75%～85%[3]，手術根治性切除是其主要治療方式[4]。胸腔積液是肝切除術后最常見的肺部并發癥。臨床上少量胸腔積液不引起癥狀，無須特別處理，但大量胸腔積液量會使病人發生咳嗽、呼吸困難、胸悶胸痛等不適，需要胸腔穿刺抽液或留置胸腔引流管才能緩解，稱為難治性胸腔積液（intractable pleural effusion）或癥狀性胸腔積液（symptomatic pleural effusion）[5-7]，其發生率為5.9%～30.1%[5,8]。難治性胸腔積液不僅會增加肺不張、肺部感染和呼吸衰竭等嚴重肺部并發癥的發生率[9-10]，還可導致術后重癥監護室（ICU）入住率增加、住院時間延長等[7]。雖然目前已有大量關于肝切除術后胸腔積液危險因素的研究，但大多數研究包含了無須治療的輕度胸腔積液[11]。此外，還涉及術后危險因素，如術后1 周清蛋白、術后總膽紅素、術后腹水量和術后凝血酶原時間長等[12-13]，未能真正起到術后早期識別與防治胸腔積液的作用。因此，本研究分析病人基本資料、手術相關指標和術前實驗室檢查結果對原發性肝癌病人肝切除術后難治性胸腔積液發生的影響，并建立預測模型，為早期篩查和防治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2018 年1 月—2019 年7 月廣西醫科大學第一附屬醫院肝膽外科收治的原發性肝癌行肝切除病人，回顧性分析病人的臨床資料。納入標準：年齡≥18歲；病理診斷為原發性肝細胞癌[4]；臨床資料完整。排除標準：合并嚴重心、腦、腎疾病；轉移性肝細胞癌病人；圍術期死亡病人。

1.2 難治性胸腔積液診斷標準

術后影像學檢查（超聲、CT 或X 線）結果顯示積液量較大或病人出現咳嗽、呼吸困難、胸悶胸痛等癥狀需要行胸腔穿刺抽液或留置胸腔引流管者。

1.3 觀察指標

本研究納入病人一般資料、手術相關指標及實驗室檢查結果進行分析。1）一般資料：包括性別、年齡、合并癥、肝硬化、體質指數（body mass index，BMI）、巴塞羅那原發性肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期、美國麻醉醫師學會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、腫瘤直徑；2）手術相關指標：手術部位、切除范圍、手術方式、手術時間、肝門阻斷時間、術中出血量、術中輸血量、術中輸液量；3）術前實驗室檢查結果：清蛋白、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、前清蛋白、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計軟件對數據進行整理分析。符合正態分布的定量資料用均數±標準差（±s）描述，組間比較用t檢驗；非正態分布的定量資料采用中位數、四分位數[M(P25,P75)]描述，組間比較用秩和檢驗；定性資料用頻數和百分比（%）描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。先對所有變量進行單因素分析，將單因素分析有統計學意義的變量進行賦值，然后納入Logistic 回歸分析，進而建立回歸模型，通過Hosmer-Lemeshowχ2檢驗和受試者工作特征（ROC）曲線下面積評價模型的預測效能。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象臨床特征

本研究共納入617 例肝細胞癌行肝切除術病人，其 中 男521 例（84.4%），女96 例（15.6%）；年 齡（50.82±11.02）歲；腫瘤直徑為（5.65±3.75）cm；有合并癥病人140 例（22.7%），肝硬化324 例（52.5%）；BCLC 分期A 期496 例（80.4%），B 期57 例（9.2%），C 期64 例（10.4%）；ASA 分級≥3 級218 例（35.3%）；開腹手術435 例（70.5%），微創手術182 例（29.5%）；手術部位在左半肝112 例（18.2%），右半肝為434 例（70.3%），雙側肝臟均涉及為71例（11.5%）；切除范圍≥3 段117 例（19.0%），＜3 段為500 例（81.0%）。發生難治性胸腔積液的病人54 例，發生率為8.8%，54 例病人中，發生右側難治性胸腔積液15 例，雙側難治性胸腔積液39 例。

2.2 難治性胸腔積液影響因素的單因素分析

單因素分析結果顯示，兩組病人在肝硬化、腫瘤直徑、手術部位、手術方式、手術時間、肝門阻斷時間、術中出血量、術中輸血量、術中輸液量和術前AST 方面比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 難治性胸腔積液相關因素的多因素分析

對單因素分析中有統計學意義的變量賦值，腫瘤直徑根據既往研究[12]分組，其余變量根據其總體中位數分組并將其納入Logistic 回歸分析，結果顯示，肝硬化、手術時間≥234 min、開腹手術、術中出血量≥300 mL是術后難治性胸腔積液的獨立危險因素（P＜0.05）。自變量賦值見表2，多因素分析結果見表3。

表2 自變量賦值

表3 原發性肝癌病人肝切除術后難治性胸腔積液影響因素的多因素分析

2.4 術后難治性胸腔積液預測模型的構建

根據預測模型的公式計算出病人得分，采用通過Hosmer-Lemeshowχ2檢驗和ROC 曲線評價預測模型的預測效能，以約登指數最大值為模型的最大截斷值，H-L 檢驗結果顯示，χ2=5.953，P=0.652，表明模型擬合良好；構建的預測模型的ROC 曲線下面積為0.775[95%CI（0.719,0.832）]，模 型 具 有 良 好 的 預 測 效 能。模型的約登指數為0.382，靈敏度為77.8%，特異度為60.4%。見圖1。

圖1 原發性肝癌病人術后發生難治性胸腔積液預測模型的ROC 曲線

3 討論

胸腔積液是肝切除術后最常見的肺部并發癥之一。本研究結果顯示，肝切除術后難治性胸腔積液的發生率為8.8%，與Tanaka 等[5，8]的研究一致，但低于以往大部分有關胸腔積液的研究[11，14-15]，高于個別研究[16]，原因可能是對胸腔積液的診斷標準不同。以往有關肝切除術后胸腔積液的研究是針對一般的胸腔積液，而本研究是針對需要行胸腔穿刺術或胸腔引流特殊處理的胸腔積液，是一種更為嚴重的情況。本研究建立了由手術時間、手術方式、術中出血量、肝硬化4個變量組成的肝切除術后難治性胸腔積液風險預測模型，為臨床篩查高危人群并在術后早期對其進行干預以減少術后并發癥的發生、提高病人術后生活質量、改善預后提供參考依據。

本研究結果顯示，手術時間≥234 min是手術時間＜234 min 的病人術后難治性胸腔積液風險的1.986 倍，這與Nobili 等[8]的研究結果一致。Foster 等[17]通過大數據建立的肝切除術后肺部并發癥的預測模型顯示手術時間＞306 min 術后肺部并發癥的風險增加3.671 倍。手術時間長意味著手術的復雜程度高，麻醉時間及氣管插管時間也相應延長，且隨著時間延長術中晶體輸入量也隨之增加，增加病人心臟負荷和肺部負擔，導致病人術后更容易發生胸腔積液[11]。

隨著科學技術的提高，腹腔鏡及機器人等微創手術在我國迅速發展并得到廣泛應用，本研究結果表明與微創手術相比，開腹手術術后發生難治性胸腔積液的風險增加6.927 倍。一項經傾向性匹配后的研究顯示腹腔鏡肝切除術后難治性胸腔積液的發生率較開腹肝切除手術低14.6%[6]，開腹肝切除術的切口較大，對膈肌的牽拉大，影響膈肌收縮，且開腹手術病人由于術后切口疼痛而不愿意早期下床活動，更易發生術后肺部并發癥[18]。而微創手術創傷小，可保持腹壁的相對完整性，在一定程度上減輕了手術對呼吸肌的損傷，有利于肺部的快速康復。研究表明腹腔鏡手術還與術中出血量少、輸血率和術后肺部并發癥的發生率下降有關[19]。

肝臟具有極為豐富的血液供應，其血液有門靜脈和肝動脈雙重來源，且肝切除手術難度較大，術中容易發生出血。本研究結果顯示術中出血量大是肝切除術后難治性胸腔積液的獨立影響因素，術中出血≥300 mL的病人發生難治性胸腔積液的風險增加了1.934 倍。有研究表明，術中出血是肝切除術后肺部并發癥的獨立影響因素[11]。且Meta 分析顯示，術中出血量大是原發性肝癌病人肝切除術后并發胸腔積液的主要危險因素[20]。術中出血量大意味著可能需要進行輸血治療，而輸血可通過降低自然殺傷細胞等的活性來抑制機體的免疫反應，降低機體的免疫功能，誘導術后感染性疾病如肺部感染的發生[21]。

本研究結果顯示，肝硬化是肝切除術后難治性胸腔積液的獨立影響因素，這與陳志偉[12]的研究結果一致。一方面，肝臟是合成蛋白質的重要場所，而肝硬化的特點是廣泛的肝細胞變性壞死，失去肝臟的正常功能，加上肝切除術后肝臟體積減少，肝臟合成蛋白能力急劇下降，血清清蛋白水平降低，血漿膠體滲透壓下降，毛細血管內液體進入組織間隙，易在胸腔形成胸腔積液[22]。一項大樣本的研究表明術后早期低蛋白血癥是肝切除術后胸腔積液的獨立危險因素[14]，由于病人自身的肝功能狀況和各種手術因素會使病人術后清蛋白水平降低，因此在本研究中尚未納入術后清蛋白進行分析。另一方面，肝硬化時，門靜脈血流量增多且門靜脈阻力升高，導致門靜脈高壓的發生，肝靜脈回流受阻時，肝內淋巴液生成增多，超過胸導管引流能力，淋巴管內壓力增高，大量淋巴液滲出至胸腔形成胸腔積液[23]。且Meta 分析結果指出術前肝硬化是肝切除術后胸腔積液的不確定因素[20]，這或許與納入病例有限相關，也不排除納入數據的偶然性因素。

本研究所建立的肝切除術后難治性胸腔積液的風險預測模型ROC 曲線下面積為0.775，預測效能較好，表明該模型對病人是否發生術后難治性胸腔積液具有一定的鑒別效果。病人手術結束后回到病房，病房醫務人員可根據病人病歷資料及麻醉記錄對病人進行評估，及時發現高危人群，并在術后早期給予利尿、補充蛋白等措施以預防難治性胸腔積液的發生[21,24]，促進病人快速康復。

4 小結

本研究結果顯示，肝切除術后難治性胸腔積液發生受多種因素的影響，這提示臨床醫務人員術前應充分評估病人肝功能狀態，選擇合適的手術方式，術中細致操作，減少出血，術后及時對病人進行風險篩查，對高危病人采取相應措施以減少術后難治性胸腔積液的發生，提高病人的生活質量。本研究所建立的風險預測模型有所需數據獲取簡便、評估快速的特點，但本研究的樣本量較少，模型預測效能還需進行多中心、大樣本研究進一步驗證。