OCT及OCTA觀察垂體腺瘤患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和微循環(huán)的改變

廖智輝,楊 辛,蘆凱倫,戴彤彤,龐燕華

0引言

垂體腺瘤(pituitary adenoma,PA)是顱內(nèi)最常見的良性腫瘤之一,也是引起視覺通路受壓的一種常見的神經(jīng)眼科疾病,典型癥狀是特定區(qū)域的視力和視野缺損[1]。視野檢查對PA有重要的定位診斷意義[2],但視野檢查具有滯后性,敏感度較差且主觀性強。因此,需進一步探究對PA患者視覺功能損傷更靈敏和客觀的評估方法。視交叉受壓導致視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)逆行變性,已有大量研究利用光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)證實了PA患者視網(wǎng)膜微觀結(jié)構(gòu)的損傷,并發(fā)現(xiàn)神經(jīng)受壓還可引起神經(jīng)周圍微血管異常,對神經(jīng)調(diào)節(jié)起重要作用。光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)是一種高速、定量、無創(chuàng)的眼底血管成像技術(shù),可在數(shù)秒內(nèi)生成各層血管圖像,具有連續(xù)顯示能力,可以評估黃斑和視神經(jīng)的血管組織[3-4],客觀量化視網(wǎng)膜微循環(huán)狀態(tài)。目前,關(guān)于垂體瘤壓迫視交叉對視網(wǎng)膜微循環(huán)改變的研究較少。本研究應用OCT及OCTA觀察PA患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和微循環(huán)的變化,探討微循環(huán)改變與視覺功能及結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)性,為有效評估PA患者視功能的損傷提供新的思路。

1對象和方法

1.1對象橫斷面研究。納入2021-09/2023-03在廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科住院的經(jīng)磁共振掃描檢查和術(shù)后病理檢查確診為PA的患者40例作為PA組,其中男18例,女22例,平均年齡52.28±14.96歲,包括4例促腎上腺皮質(zhì)腺瘤,14例促性腺激素腺瘤,2例泌乳激素細胞瘤,1例生長激素細胞瘤,2例混合性生長激素細胞和泌乳素細胞腫瘤,17例非分泌性腺瘤。納入標準:(1)通過影像學磁共振成像檢查證實為垂體瘤,且瘤體均經(jīng)鼻內(nèi)鏡下蝶竇手術(shù)切除,經(jīng)病理檢查確診為PA;(2)年齡>18歲;(3)非接觸性眼壓≤21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);(4)屈光度檢查球鏡度數(shù)<±6.0 D,柱鏡度數(shù)<3.00 D;(5)OCT圖像清晰,OCTA成像質(zhì)量好。排除標準:(1)既往有顱內(nèi)疾病及顱內(nèi)手術(shù)史;(2)既往有眼外傷、青光眼、神經(jīng)視網(wǎng)膜疾病史及眼部手術(shù)史。另選取與PA組年齡、性別相匹配的健康志愿者42例作為正常對照組,其中男20例,女22例,平均年齡49.71±12.29歲。納入標準:(1)非接觸性眼壓≤21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);(2)視力或矯正視力≥4.9(小數(shù)視力),屈光度檢查球鏡度數(shù)<±6.0 D,柱鏡度數(shù)<3.00 D;(3)OCT圖像清晰,OCTA成像質(zhì)量好。排除標準同PA組。本研究遵循《赫爾辛基宣言》的基本原則,經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過(批號KT2022-038),所有受試者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1常規(guī)眼科檢查兩組研究對象均進行常規(guī)眼科評估檢查,如眼壓、視力、裂隙燈眼底檢查等,其中視力檢查采用標準對數(shù)視力表進行小瞳下驗光獲得最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA),結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力進行統(tǒng)計分析。本研究中PA組數(shù)據(jù)均為術(shù)前檢查結(jié)果。

1.2.2視野檢查視野平均缺損(mean defect,MD)值是用于評估整體視野缺損的參數(shù),納入研究對象均采用全自動視野檢查儀(APS-6000BER)評估視野,以30°為中心,如立體視覺消失,假陰性或假陽性誤差超過20%,則認為檢測結(jié)果不可靠,在矯正屈光不正后進行2次可靠的視野檢查,以MD值評估總體視野缺損情況。

1.2.3OCT及OCTA檢查

1.2.3.1檢查方法及圖像獲取OCT和OCTA檢查均由同一位經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)師完成。采用Spectralis-OCT設備測量視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(circumpapillary retinal nerve fiber layer,CP-RNFL)厚度和黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細胞復合體(macular ganglion cell complex,mGCC)厚度,使用中心波長為870 nm的掃頻激光源,每秒8.8幀速率進行掃描,掃描分辨率選擇High Speed,其中視盤區(qū)采用國際標準直徑3.45 mm環(huán)形模式(768A-scans)以視盤為中心采集RNFL厚度;黃斑區(qū)選擇容積掃描模式掃描框獲取,以中心凹為中心,掃描范圍8.8 mm×8.8 mm(31線,間隔240 μm,768A-scans);使用自帶圖像分析軟件對黃斑區(qū)視網(wǎng)膜各層各象限厚度進行測量,將神經(jīng)纖維層、神經(jīng)節(jié)細胞層和內(nèi)叢狀層厚度之和定義為mGCC厚度。OCTA檢查掃描分辨率選擇High Res(每像素5.7 μm)、以中心凹為中心,掃描范圍3 mm×3 mm(間隔6 μm,512A-scans),獲取黃斑區(qū)視網(wǎng)膜各層血管密度(vessel density,VD)、中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone,FAZ)圖像。

1.2.3.2圖像處理及分析從OCT和OCTA數(shù)據(jù)庫中導出CP-RNFL厚度、黃斑區(qū)全視網(wǎng)膜層(retina,RET)厚度、mGCC厚度,獲取RET、淺層血管復合體(superficial vascular complex,SVC)、深層血管復合體(deep vascular complex,DVC)、淺層血管叢(superficial vascular plexus,SVP)、中層毛細血管叢(intermediate capillary plexus,ICP)、深層毛細血管叢(deep capillary plexus,DCP)的VD及FAZ原始圖片。通過Image J(1.53)軟件以8位灰階格式并設定圖像閾值對圖像進行處理計算,照片被二值化以清楚地分辨微血管,計算各層VD,VD定義為圖像中血管占據(jù)的面積百分比[5]。FAZ是位于中心凹邊緣的高度特化的無毛細血管區(qū)域,負責準確的視力,使用Image J(1.53)軟件手繪工具勾勒出黃斑區(qū)全層視網(wǎng)膜圖像FAZ邊界,測量FAZ面積(圖1)。

圖1 黃斑區(qū)OCTA檢查圖像分析 A:原始VD圖;B:經(jīng)Image J(1.53)軟件處理的二值化圖;C:經(jīng)Image J(1.53)軟件手繪工具勾勒出的FAZ邊界。

2結(jié)果

2.1兩組研究對象基本資料比較兩組研究對象年齡、性別構(gòu)成比差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但PA組患者BCVA低于正常對照組,MD值明顯高于正常對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001,表1),提示PA患者視功能受損。

表1 兩組研究對象基本資料比較

2.2兩組研究對象CP-RNFL厚度比較PA組患者各象限CP-RNFL厚度均較正常對照組變薄,其中鼻側(cè)、顳側(cè)CP-RNFL厚度差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而下方和上方CP-RNFL厚度差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表2),提示在腫瘤壓迫下,PA患者鼻顳側(cè)神經(jīng)纖維損傷最明顯。

表2 兩組研究對象各象限CP-RNFL厚度比較

2.3兩組研究對象黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度和mGCC厚度比較PA組患者黃斑區(qū)各象限RET厚度均較正常對照組下降,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);PA組患者黃斑區(qū)各象限mGCC厚度均較正常對照組下降,除內(nèi)環(huán)顳側(cè)、內(nèi)環(huán)下方外差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表3),提示PA患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜受損。

表3 兩組研究對象黃斑區(qū)各象限視網(wǎng)膜厚度和mGCC厚度比較

2.4兩組研究對象黃斑區(qū)視網(wǎng)膜VD和FAZ面積比較PA組患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜各層VD均較正常對照組下降,FAZ面積較正常對照組增加,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01,表4,圖2),提示PA患者視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)受損,微循環(huán)功能下降。

表4 兩組研究對象黃斑區(qū)VD和FAZ面積比較

2.5PA患者眼部參數(shù)的相關(guān)性分析PA組患者MD值與各象限CP-RNFL厚度、黃斑區(qū)各象限RET厚度和mGCC厚度均呈負相關(guān)(P<0.05,表5),提示隨著視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的損傷,視野進一步缺損。PA組患者MD值與黃斑區(qū)視網(wǎng)膜各層VD均無相關(guān)性(P>0.05),與FAZ面積呈正相關(guān)(P<0.05,表6)。PA組患者黃斑區(qū)各層毛細血管層中,SVC-VD與黃斑區(qū)mGCC厚度(除內(nèi)環(huán)鼻側(cè)、外環(huán)下方)均具有相關(guān)性(P<0.05,表7),提示淺層毛細血管叢與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinal ganglion cell,RGC)關(guān)系最為密切。

表6 PA患者MD值與黃斑區(qū)VD和FAZ面積的相關(guān)性

表7 PA患者黃斑區(qū)各層VD與mGCC厚度的相關(guān)性

3討論

PA患者視功能障礙通常因瘤體壓迫視覺通路所致,視覺通路受壓可通過阻斷軸突傳導,阻斷順行性和逆行性軸質(zhì)流和/或干擾神經(jīng)傳導(通過產(chǎn)生的脫髓鞘作用)而導致視野改變和視覺障礙[6]。視覺信息傳遞到大腦過程中RGC的完整性起著至關(guān)重要的作用,動物實驗證實視覺通路病變會引起RGC軸突的損傷,軸突損傷所致的逆行變性會使視網(wǎng)膜內(nèi)外層厚度發(fā)生變化[7]。當PA在解剖學上侵犯并壓迫視交叉時,患者常表現(xiàn)為雙眼視野顳側(cè)偏盲[8],臨床上一般用視野檢查或OCT檢查評估視功能的改變。本研究聯(lián)合OCT和OCTA觀察PA患者眼底視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和微循環(huán)變化,相比于視力、視野檢查,能夠更準確、完整地評估PA患者術(shù)前的視功能。

利用OCT技術(shù)測量CP-RNFL厚度、黃斑區(qū)mGCC厚度可有效評估PA患者眼底視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的損傷改變。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn),PA患者CP-RNFL、mGCC和黃斑區(qū)RET厚度變薄證實OCT在病變中的有效性[9],這與本研究結(jié)果相似,本研究發(fā)現(xiàn)PA所致視交叉壓迫患者的視網(wǎng)膜厚度均低于正常對照組,且視野與CP-RNFL厚度、mGCC厚度之間存在相關(guān)性。分析這可能與PA直接壓迫視交叉,導致軸漿運輸和血供減少,神經(jīng)纖維萎縮和神經(jīng)節(jié)細胞凋亡有關(guān)。視網(wǎng)膜以中心凹垂直線為界,可分為鼻側(cè)交叉纖維和顳側(cè)未交叉纖維,交叉纖維在水平扇區(qū)匯入視盤,未交叉纖維則在垂直扇區(qū)匯入視盤[10],因此,CP-RNFL可以從鼻側(cè)交叉纖維和顳側(cè)未交叉纖維兩個亞結(jié)構(gòu)的變化評估PA患者的視功能。

本研究發(fā)現(xiàn),PA患者鼻顳CP-RNFL厚度變薄較為顯著,且顳側(cè)CP-RNFL變薄更多,這與Menon等[11]研究結(jié)果相似,說明顳側(cè)神經(jīng)纖維層變薄對視力影響最大,這可能與瘤體壓迫視交叉的相對位置有關(guān)。然而,既往文獻報道,在CP-RNFL厚度正常的情況下觀察到mGCC變薄[12-13],推測在CP-RNFL厚度變薄之前,mGCC已經(jīng)受損。Blanch等[14]在標準自動視野測試中發(fā)現(xiàn)視野缺損變得明顯之前,評估m(xù)GCC厚度就能檢測到視交叉的受損,如患者未行OCT檢查,則被認定為具有正常視覺功能而沒有視神經(jīng)病變。本研究發(fā)現(xiàn),PA組患者各象限mGCC厚度均較正常對照組下降,且與CP-RNFL厚度變薄相比,mGCC厚度下降更為明顯,分析認為mGCC有可能提供CP-RNFL無法提供的與壓迫性視神經(jīng)病變的診斷和預后有關(guān)的信息,其變薄的程度可能為壓迫視交叉的垂體瘤提供合適的手術(shù)時機[15]。視交叉的交叉神經(jīng)纖維與來自視網(wǎng)膜鼻側(cè)的神經(jīng)纖維相連,視交叉的壓迫引起視網(wǎng)膜鼻側(cè)神經(jīng)的逆行性變性,從而導致變薄。本研究進一步證實PA患者的mGCC與視野損傷間具有相關(guān)性,mGCC越薄,視野損傷越重,mGCC厚度可作為PA早期評估診斷的補充工具。

OCTA是一項高速、定量、無創(chuàng)的非侵入性檢查,可以重建視網(wǎng)膜的三維血管結(jié)構(gòu),通過測量在同一位置拍攝的連續(xù)橫截面圖像(B幀)中OCT信號的變化來檢測低至毛細血管水平的血流[16],從而評估VD、FAZ面積及血管異常的存在[3-4],為RGC功能障礙或丟失有關(guān)的血流減少提供了新的信息,如量化治療前黃斑區(qū)VD的減少,這是二維眼底熒光血管造影圖像無法實現(xiàn)的。多項關(guān)于OCTA的研究表明,在正常眼睛[17-18]和糖尿病視網(wǎng)膜病變[19]中,血管損傷與結(jié)構(gòu)損傷之間具有很強的相關(guān)性。本研究比較了PA組患者術(shù)前和正常對照組的視網(wǎng)膜微血管密度,結(jié)果顯示PA患者黃斑區(qū)各層VD均較正常對照組下降,黃斑區(qū)FAZ面積較正常對照組增加,提示PA患者的視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)受損,微循環(huán)功能下降,這與Cennamo等[20]、Lee等[21]報道的研究結(jié)果一致。既往研究已經(jīng)確定視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡在許多視神經(jīng)病變中起主要作用[22-23]。OCT參數(shù)(CP-RNFL、mGCC變薄)揭示了結(jié)構(gòu)變化,如神經(jīng)元丟失,而OCTA測量則可以證實與神經(jīng)節(jié)細胞功能障礙或丟失有關(guān)的血管流量減少。Dallorto等[24]認為VD減少可能與細胞功能降低有關(guān),甚至發(fā)生在細胞死亡之前。本研究顯示,黃斑區(qū)各層毛細血管叢中,SVC-VD與黃斑區(qū)mGCC厚度相關(guān)性最顯著,說明淺層毛細血管叢與RGC關(guān)系最為密切。有研究報道,視神經(jīng)受壓萎縮,眼底代謝需求減少,從而導致PA患者VD降低[23,25-26]。這可能是因為視網(wǎng)膜代謝活動與神經(jīng)元和軸突相關(guān),當視神經(jīng)軸突變性時,視網(wǎng)膜血供需求減少,導致淺表血管退化,由淺層血管吻合網(wǎng)營養(yǎng)的深部視網(wǎng)膜神經(jīng)叢可能會受到繼發(fā)性影響[23],從而通過OCTA檢查發(fā)現(xiàn)。因此,OCTA可以早于臨床癥狀出現(xiàn)之前檢測出細胞功能降低,從而進行精確的術(shù)前診斷[27]。同時,其可以被認為是一種可行的工具用于評估術(shù)后血管流量成功恢復的早期跡象。既往研究報告了微血管改變與視覺功能之間的顯著相關(guān)性,如視力和視野。湯洋等[28]研究發(fā)現(xiàn),鞍區(qū)腫瘤患者的視網(wǎng)膜微血管密度與視野損傷間的相關(guān)性,視野損傷越重,微血管密度越低。然而,本研究發(fā)現(xiàn),PA患者MD值與黃斑區(qū)VD并不存在相關(guān)性,這與Higashiyama等[29]研究結(jié)果一致,推測可能是因為黃斑區(qū)鼻側(cè)和顳側(cè)半部的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維均與顳側(cè)視盤相聯(lián)系,造成了黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維不同于外周視網(wǎng)膜纖維的復雜性。本研究結(jié)果提示PA患者微血管變化與結(jié)構(gòu)存在一定的相關(guān)性,PA引起的交叉壓迫不僅導致神經(jīng)節(jié)細胞受損,更表現(xiàn)為視網(wǎng)膜微血管灌注的明顯減少。

OCT參數(shù)(CP-RNFL和mGCC)有助于評估PA患者的結(jié)構(gòu)改變,是客觀且可精確量化的指標。而OCTA可量化視網(wǎng)膜毛細血管微灌注的改變,從而評估視網(wǎng)膜神經(jīng)組織的微循環(huán)功能,為PA患者術(shù)前的視功能評估提供了新的有價值的方法。目前,OCTA技術(shù)還處于早期階段,但其性能非常出色,預計在不久的將來會有更大的發(fā)展。此外,OCTA能夠分別觀察視網(wǎng)膜不同層次的毛細血管叢,從而深入了解以前無法獲得的病理生理機制。OCTA提供的血管密度和結(jié)構(gòu)信息,可以了解神經(jīng)組織與其血液供應之間的相關(guān)性。

本研究結(jié)果提示了一些潛在研究方向,如進一步研究對比PA患者術(shù)前和術(shù)后VD的變化,可能有助于在臨床中監(jiān)測和評估PA引起的視功能損害,為PA患者視功能恢復提供了一些預測指標。然而,本研究也存在一定的局限性:(1)本研究是一項橫斷面研究,且樣本量小,無法評估VD在疾病進展中的預后價值,需要進行縱向研究探討VD與交叉壓迫減壓手術(shù)中其他功能和解剖參數(shù)之間的關(guān)系;(2)采用OCTA測量VD時,其血管造影信號基于運動,容易受到患者不配合動作所致的偽影影響;(3)本研究僅對中心凹3 mm×3 mm范圍進行OCTA掃描,未來可進一步探索更大范圍的視網(wǎng)膜微循環(huán)改變。因此,在分析中需要對這些因素進行調(diào)整,需要進一步的前瞻性和綜合性研究闡明PA患者微血管變化的病理生理學及手術(shù)減壓對這種變化的影響。

綜上所述,本研究將OCT與OCTA檢查參數(shù)相結(jié)合,可以更深入全面地了解PA患者的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和微循環(huán)的變化及相關(guān)性,證明黃斑區(qū)視網(wǎng)膜灌注下降與由于視交叉的壓迫導致的mGCC、CP-RNFL的損傷相關(guān)。OCTA對早期發(fā)現(xiàn)瘤體導致的視交叉的壓迫更敏感,為診斷壓縮性視神經(jīng)病變提供了更準確、更完整的方法。