血液分離耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌耐藥性及相關危險因素

唐佩娟,歐陽鵬文,龍 晟,彭 娜,王子涵,劉 瓊,徐 文,謝良伊

[湖南省人民醫院(湖南師范大學附屬第一醫院)檢驗科,湖南 長沙 410005]

肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae, KP)是引起血流感染(bloodstream infection, BSI)、肺部感染、腹腔感染和尿路感染最常見的病原體,能從外界獲得新的遺傳物質增強自身毒力,嚴重時可危及人生命[1]。近年來,隨著侵襲性操作的大量開展和碳青霉烯類藥物的廣泛使用,世界范圍內報道的耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae, CRKP)越來越多,對公共衛生造成了嚴重威脅[2]。中國耐藥監測網[3]顯示,2021年KP分離率在革蘭陰性菌中排名第二,成為僅次于大腸埃希菌的BSI病原菌。碳青霉烯類抗生素是治療革蘭陰性菌的最后一類β-內酰胺類藥物,是治療多重耐藥KP感染的一線抗生素[4]。研究[5-7]顯示,2005—2019年KP對亞胺培南的耐藥率從3.0%上升到25.3%,對美羅培南的耐藥率從2.9%上升到26.8%,其高毒力和高耐藥性導致高發病率和高病死率,給治療和感染控制構成了嚴重威脅。CRKP感染患者的治療費用高于非CRKP感染患者。國內外研究[8-9]報道了許多CRKP BSI的危險因素,包括長期入住重癥監護病房(ICU)、侵襲性操作,以及經驗性使用抗菌藥物(如頭孢菌素、氟喹諾酮類和碳青霉烯類)等。目前,對湖南地區血液分離CRKP的耐藥特點和危險因素仍知之甚少,本研究將有助于加強控制BSI CRKP的耐藥性和早期識別感染。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018年1月—2021年12月所有在某院住院并從血液中分離出KP患者的臨床資料。納入標準:(1)患者年齡≥18歲,符合BSI的診斷標準;(2)具有完整住院資料。排除標準:(1)住院資料不完整;(2)同一患者分離的重復菌株。根據菌株對亞胺培南和美羅培南的藥物敏感性(藥敏)試驗結果,將KP BSI患者分為CRKP組和non-CRKP組,根據預后情況進一步將CRKP組患者分為死亡組和存活組。本研究通過該醫院倫理委員會批準(批號:2020—47)。

1.2 觀察指標 記錄每例患者的一般臨床病例資料,包括患者基本信息(性別、年齡和科室)、感染CRKP前的基礎疾病(感染性疾病和非感染性疾病)、感染(第一次送檢KP血培養陽性標本)前抗菌藥物使用情況及種類、接受糖皮質激素治療情況、侵入性操作[機械通氣、置入導管(動靜脈置管、引流管、導尿管、胃管)、輸血、支氣管鏡、手術]、臨床表現(意識障礙、發熱、低蛋白血癥、感染性休克)、入住ICU情況和感染結局。

2 結果

表1 2018—2021年血標本來源KP的耐藥情況[株(%)]Table 1 Antimicrobial resistance of KP from blood specimens, 2018-2021 (No. of isolates [%])

表2 CRKP組和non-CRKP組菌株耐藥情況比較[株(%)]Table 2 Comparison of antimicrobial resistance between CRKP group and non-CRKP group (No. of isolates [%])

2.3 血液分離KP患者臨床科室分布情況 在所有科室中,肝膽外科KP所占比例最高(29.0%),其次是ICU(25.1%)和感染科(7.8%);CRKP檢出率最高的科室為ICU(59.4%)、普外科(57.1%)。見表3。

表3 血液分離KP患者的臨床科室分布及CRKP檢出情況[株(%)]Table 3 Department distribution of KP and detection result of CRKP in patients from whose blood KP were isolated (No. of isolates [%])

2.4 CRKP BSI患者的危險因素分析 383例患者中,男性258例(67.4%),年齡18～96歲,平均年齡(58.62±13.71)歲,大多數患者合并多種基礎疾病。兩組患者在性別、年齡、感染前入住ICU、感染時住院時間>30 d、肝功能不全、肝膿腫、急性胰腺炎、腎功能不全、呼吸衰竭、心功能不全、肺部感染、腹腔感染、機械通氣、置入導管、使用支氣管鏡檢查、手術、輸血、意識障礙、低蛋白血癥、感染性休克、接受糖皮質激素、碳青霉烯類、頭孢菌素類、達托霉素、替加環素、糖肽類(萬古霉素、替考拉寧)、喹諾酮類(左氧氟沙星、莫西沙星)、利奈唑胺、拉氧頭孢和青霉素類藥物治療方面比較,差異均具有統計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 CRKP組和non-CRKP組患者的一般資料比較Table 4 Comparison of general information between patients in CRKP group and non-CRKP group

將單因素分析中差異有統計學意義的變量納入多因素分析,結果顯示,感染前存在急性胰腺炎(OR=16.564,95%CI:5.004～54.834,P<0.001)、低蛋白血癥(OR=8.588,95%CI:4.000～18.435,P<0.001)、感染前入住ICU(OR=2.733,95%CI:1.197～6.239,P=0.017)、輸血(OR=3.968,95%CI:1.800～8.748,P=0.001)、支氣管鏡檢查(OR=5.194,95%CI:1.386～19.461,P=0.014)、感染前30 d內手術(OR=2.603,95%CI:1.259～5.381,P=0.010),以及接受碳青霉烯類藥物治療(OR=2.663,95%CI:1.251～5.671,P=0.011)是發生CRKP BSI的獨立危險因素。見表5。

表5 CRKP BSI患者危險因素多因素分析結果Table 5 Multivariate analysis on risk factors for CRKP BSI

2.5 生存曲線分析 114例CRKP組患者病死率為26.3%(30例),高于non-CRKP組(7.4%,20/269)。Kaplan-Meier曲線顯示BSI CRKP和non-CRKP后30天存活率,見圖1。兩組患者生存率比較,差異有統計學意義(χ2=25.570,P<0.001)。

圖1 CRKP組與non-CRKP組患者30天生存曲線Figure 1 30-day survival curves of patients in CRKP and non-CRKP groups

2.6 CRKP BSI患者死亡危險因素分析 單因素分析發現,感染前入住ICU、存在腎功能不全、呼吸衰竭、心功能不全、血液惡性腫瘤、肺部感染、多器官功能障礙、機械通氣、支氣管鏡檢查、意識障礙、感染性休克、接受糖皮質激素治療是CRKP BSI患者死亡的危險因素(均P<0.05),見表6。多因素分析結果顯示,心功能不全(OR=11.094,95%CI:2.790～44.113,P=0.001)、合并肺部感染(OR=20.801,95%CI:2.094～206.613,P=0.010)、意識障礙(OR=11.648,95%CI:2.792～48.598,P=0.001)、感染性休克(OR=9.783,95%CI:2.346～40.794,P=0.002)和接受糖皮質激素治療(OR=5.333,95%CI:1.327～21.427,P=0.018)是CRKP BSI患者死亡的獨立危險因素,見表7。

表6 CRKP BSI患者死亡組和存活組的一般資料比較Table 6 Comparison of general information of CRKP BSI patients in the death group and survival group

表7 CRKP BSI患者死亡危險因素多因素分析結果Table 7 Multivariate analysis on risk factors for mortality in patients with CRKP BSI

3 討論

KP感染可對人體造成嚴重的威脅,尤其是CRKP引起的BSI,不僅病死率高,且治療費用昂貴,給臨床治療帶來巨大挑戰[12]。

患急性胰腺炎的患者更容易發生CRKP BSI。KP作為正常的胃腸道定植細菌,在對急性胰腺炎患者頻繁使用侵入性操作時,容易進入血液誘發感染,因此針對這類患者進行抗感染治療時應予以更多關注[16]。低蛋白血癥是CRKP BSI的獨立危險因素之一,與感染的發生和嚴重程度有關[17]。研究[18-19]結果顯示,侵襲性操作會增加患者發生CRKP BSI及死亡的風險;輸血過程大大提高了病原菌進入血液的可能性;支氣管鏡檢查可能導致鼻咽黏膜損傷,CRKP可以透過屏障進入血液,從而增加BSI發生的概率,而鼻咽是KP常見的定植部位之一,也是進行支氣管鏡檢查的唯一途徑,如果支氣管鏡消毒不合格,可能會導致CRKP擴散;手術會對人體造成人為創傷,使得CRKP有更多機會從患者創口進入血液。CRKP感染的患者大部分來自ICU,并且感染前入住ICU是CRKP BSI的獨立危險因素之一。本研究中50.0%的CRKP菌株來自ICU患者,與其他報告[20]一致,表明預防和控制CRKP BSI的發生應以ICU為重點。ICU患者更頻繁地進行侵入性手術,導致CRKP更容易在ICU傳播。此外,大多數ICU患者有相對嚴重的并發癥,使用廣譜抗菌藥物治療的時間更長,可能有助于誘導KP對碳青霉烯類藥物耐藥[21],而早期使用碳青霉烯類抗生素是CRKP BSI的獨立危險因素,碳青霉烯類藥物的使用可誘導獲得性肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)的產生,造成KP耐藥[22]。因此,臨床醫生應合理使用碳青霉烯類抗生素,以減少多重耐藥菌株的產生,降低病死率。

本研究中,KP BSI患者感染后第30天的總病死率為13.1%。與non-CRKP相比,CRKP患者病死率顯著升高,預后更差,與之前的研究[23]一致。然而,感染病死率與多種因素有關,如宿主免疫、細菌毒力和抗菌藥物的療效[24]。因此進一步探討與BSI CRKP患者死亡相關的風險因素。研究結果表明,心功能不全、肺部感染、意識障礙、感染性休克和接受糖皮質激素治療與CRKP BSI患者的高病死率密切相關。心功能不全可促使腸道細菌進入血流,引起膿毒血癥,同時會限制很多藥物的使用,導致抗感染治療不充分,與先前研究[25]結果一致。肺部感染是最常見的感染,其次是腹腔感染。出現意識障礙的患者發生CRKP感染后死亡風險顯著增高。本研究發現在感染前使用糖皮質激素治療可能會導致CRKP BSI患者預后不良。糖皮質激素可能會抑制廣泛的免疫反應,不利于感染的控制,并最終加速死亡[26]。此外,本研究還發現感染性休克與CRKP BSI較高的病死率有關,CRKP組患者感染性休克的比例高于non-CRKP組,表明CRKP感染對患者預后產生較大影響,與已有的研究結果一致[27]。然而,值得一提的是,皮質類固醇已被用作治療感染性休克的輔助藥物[28]。因此,糖皮質激素治療CRKP引起的感染性休克是否有效尚需觀察。

因本研究為回顧性研究,部分變量值缺失導致統計分析不全(如KP對替加環素和多黏菌素的藥敏結果),且無法對患者逐一隨訪;其次,研究對象均為住院患者,未包括門急診患者,因此可能會造成人群偏倚,需在今后的研究中加以改進。

綜上所述,CRKP BSI與多種因素相關,臨床醫生應重視患者基礎疾病,合理使用抗菌藥物及糖皮質激素,減少侵入性操作,注意保護患者自身屏障,降低病死率。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明 唐佩娟:病例收集、數據整理、論文撰寫;歐陽鵬文、龍晟、彭娜、王子涵:數據整理、統計學分析;劉瓊、徐文:研究指導、病例收集;謝良伊:研究指導、論文修改、經費支持。