鮑曼不動桿菌無菌體液感染患者歸因危險度多中心回顧性隊列研究

何 磊,姜道彬,劉 丁,鄭小芳,邱荷語,吳淑梅,吳曉英,崔金蘭,謝首佳,夏 琴,何 莉,劉晞照,舒昌惠0,李榮琴,陶紅英,陳澤芬

(1. 重慶市大足區人民醫院感染控制科,重慶 402360; 2. 陸軍軍醫大學陸軍特色醫學中心疾病預防控制科,重慶 400042; 3. 重慶大學附屬涪陵醫院感染管理科,重慶 408099; 4. 重慶醫科大學附屬永川醫院感染管理科,重慶 402160; 5. 重慶市秀山縣人民醫院感染管理科,重慶 409999; 6. 重慶市開州區人民醫院感染管理科,重慶 405400; 7. 重慶市南川區人民醫院院感科,重慶 408400; 8. 成都市蒲江縣人民醫院感染管理科,四川 成都 611630; 9. 重慶大學附屬三峽醫院感染管理科,重慶 404000; 10. 重慶市璧山區人民醫院感染管理科,重慶 402760; 11. 重慶市綦江區人民醫院感染管理科,重慶 401420; 12. 重慶市長壽區人民醫院感染管理科,重慶 401220; 13. 重慶大學附屬江津醫院感染管理科,重慶 402260)

鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii, AB)與醫院感染密切相關,可在醫院墻面、地面、床單元、呼吸機等各種非生物體表面存活,生存時間可長達5個月[1-2],也可以暫時存在于醫務人員手和患者皮膚上,作為重要的定植菌存在。AB在醫院物體表面、醫務人員手和患者皮膚生存期間可通過直接或間接接觸的傳播方式感染住院患者,是醫院感染的重要病原菌之一,常引起肺部感染(尤其是呼吸機相關肺炎)、皮膚感染、腦膜炎、血流感染和泌尿道感染等,增加患者住院日數和經濟負擔[3-4]。AB對多種常見的抗菌藥物耐藥,多重耐藥菌比例較高,幾乎涵蓋了所有細菌的耐藥機制,耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(carbapenem-resistantAcinetobacterbauma-nnii, CRAB)是國內重點監測的5種耐藥菌之一。AB感染患者病死率較高,常高于20%,甚至可達50%以上[5-7]。AB因高發現率、高傳播性、高耐藥性和高病死率的特點成為醫療機構感染防控和診療的難點,尤其是高病死率,體現了AB感染預后極差。醫療機構基于感染控制的需要,或為了降低患者病死率,需使用大量抗菌藥物進行抗感染治療,但這些患者大多伴隨嚴重的基礎疾病,難以區分是由基礎疾病還是AB感染引起的死亡,故不能只使用一般的病死率來評估AB感染預后,應排除基礎疾病等其他混雜因素的影響。歸因危險度(AR)反映了單純由研究因素引起的死亡風險,更適合評估AB感染預后。但AB感染患者病情復雜,混雜因素較多,對AB感染AR的研究面臨很大困難,國內基本沒有AB感染AR的研究,國外亦缺乏多中心大樣本的研究[8]。從微生物學角度評估,AB侵襲力不高,是一種醫學界公認的低毒力細菌[9],這與其表現的預后極差不相符。因此,本研究用AR評估AB的致病力和預后,采取多中心研究,并將感染菌株限制為無菌體液標本來源來探索AB感染的AR。

1 對象與方法

1.1 研究方法 采取多中心回顧性隊列研究,邀請市內35所二級甲等及以上醫院參加項目培訓,內容包括研究目的、方法、AB感染定義、非感染組患者的選擇和隨訪等。參與醫院必須符合以下條件:二級甲等及以上綜合醫院、設置重癥監護病房(intensive care unit, ICU)且有10張以上床位、有同一質控體系下的微生物室及感染控制專職人員保障隨訪患者結局等。調取符合以上條件的醫院微生物室2016—2022年血、胸腔積液、腹腔積液、腦脊液等無菌體液培養出AB的記錄。

1.2 研究對象 研究人群為ICU內的重癥患者,暴露因素為AB感染。感染組為無菌體液(包括血、腦脊液、胸腔積液、腹腔積液、導管尖端和其他無菌體液)感染AB的重癥患者。納入標準:(1)由微生物室、ICU醫生判斷所有陽性標本臨床意義,排除污染菌,確認患者為AB感染;(2)AB血流感染至少有1瓶血培養陽性,且有發熱(>38℃)、寒戰或低血壓等全身感染表現;(3)AB導管相關血流感染,導管和外周血培養必須都是陽性,或者至少外周血培養陽性,且有發熱(>38℃)、寒戰或低血壓等全身感染表現。排除標準:(1)僅導管血培養陽性,外周血培養為陰性則排除導管相關血流感染;(2)排除所有粒細胞缺乏的危重患者(中性粒細胞計數<500/mL)。非感染組為沒有AB感染證據的重癥患者。每例感染組患者配對同期、同一ICU內2個非AB感染患者,配對的非AB感染患者作為非感染組。非感染組患者是本研究的關鍵,感染組與非感染組除AB感染外的其他死亡危險因素應盡可能一致。納入標準:(1)必須做過血培養且培養為陰性;(2)同一ICU內;(3)同期(不超過3個月);(4)急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分接近(±5分);(5)入住ICU的主要診斷相似或相同。排除標準:(1)任何部位標本,包括非無菌部位標本培養出AB或其他病原體均排除;(2)排除所有粒細胞缺乏的危重患者(中性粒細胞計數<500/mL)。

1.3 結局隨訪 患者入院開始即可能感染AB,故隨訪從感染組和非感染組患者入院開始計算,以患者出院或死亡為觀察終點,但對明確放棄治療的患者進行出院后1周內電話隨訪,記錄生存時間。統計感染組和非感染組的住院病死率,感染控制專職人員隨訪患者住院期間的病死率。AB感染的AR由感染組病死率減去非感染組病死率確定。

1.4 設計患者信息調查表 包括姓名、性別、年齡、聯系方式、病歷號等基本信息,住院時間、入住ICU時間、ICU主要診斷、合并癥、APACHEⅡ評分,呼吸機(含機械通氣時間)、中心靜脈置管、手術、血液凈化等各種侵入性操作和治療手段等。

2 結果

13所綜合醫院參與多中心研究,其中11所為三級甲等綜合醫院。研究期間共52 373例ICU患者,其中,1 360例患者各類標本培養出AB,僅289例患者無菌體液標本培養出AB。排除細菌污染、定植及匹配等原因,共確定93例無菌體液AB感染患者。經同一時期、同一ICU、主要診斷一致和APACHE Ⅱ評分1∶2 配對,共確定186例未感染AB患者。56對患者(60.2%)的APACHE Ⅱ評分差值≤3分,沒有一對患者的差值>5分。感染組患者從入院到首次培養AB陽性的中位日數為8(5～13)d。139例(74.7%)非感染組患者的住院時間>相匹配的感染患者從入院到首次培養AB陽性的時間。感染組、非感染組平均年齡分別為(57±17.6)、(61±18.2)歲,差異無統計學意義(P=0.136);感染組、非感染組APACHE Ⅱ評分分別為(22±6.9)、(22±8.1)分,差異無統計學意義(P=0.960)。除性別外,感染組與非感染組在患者基本特征、合并癥、侵入性操作、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征和休克等方面差異均無統計學意義,見表1。盡管AB對常見抗菌藥物耐藥率較高,88.2%(82/93)的患者在24 h內接受了敏感抗菌藥物的治療,73.1%(68/93)使用了兩聯或以上抗菌藥物。

表1 感染組和非感染組患者臨床特征[例(%)]Table 1 Clinical characteristics of patients in AB infected and non-infected groups (No. of cases [%])

93例AB感染患者主要為血流感染(48.4%,45例),其次是腦脊液感染(20.4%,19例)和血管導管相關血流感染(15.1%,14例),其余患者主要從胸腔積液和腹腔積液中檢出AB。從病死率看,血流感染AB患者的病死率最高(排除標本量較少的胸、腹腔積液和其他標本),其次是腦脊液感染。感染組和非感染組每類標本來源的病死率差異無統計學意義(均P>0.05),但AB引起的血流感染的AR高于腦脊液和導管相關血流感染。見表2。93例AB感染患者主要為創傷患者(36.6%,34例),其余為肺部感染(29.0%,27例)、腦血管意外(25.8%,24例)和腫瘤等。病死率最高的是肺部感染患者(排除樣本量較少的腫瘤和其他),其次為創傷和腦血管意外患者。診斷為肺部感染的ICU患者感染AB后AR最高,達20.3%,但不同診斷患者感染組和非感染組病死率比較,差異無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

表2 不同類型標本來源AB感染的病死率與AR(%)Table 2 Mortality and attributable risk of AB infection from different types of specimens (%)

表3 不同診斷的患者AB感染的病死率與AR(%)Table 3 Mortality and attributable risk of AB infection in patients with different diagnoses (%)

AB感染患者住院病死率為33.3%,非感染組患者的住院病死率為23.1%,AR為10.2%(95%CI:-2.3%～22.8%)。感染組和非感染組患者住院病死率差異無統計學意義(P=0.068)。采用kaplan-meier法分析AB感染生存曲線,感染組和非感染組生存曲線有交叉,Log-rank檢驗顯示P=0.519,見圖1。

圖1 ICU患者生存曲線Figure 1 Survival curve of ICU patients

3 討論

AB醫院內傳播能力強,不但能通過污染的環境和醫務人員手傳播,還可能通過空氣傳播[10-12]。AB在醫院內各類環境中檢出率高,是醫院感染控制較困難的細菌之一。AB對常見抗菌藥物耐藥率高,對亞胺培南和美羅培南的耐藥率>80%,且已有耐替加環素AB菌株的報道[13],因此,相應的抗感染治療非常困難。本研究近90%的患者培養出AB后都使用了敏感抗菌藥物治療,且>70%的患者使用了兩聯藥物,積極的抗感染治療基本能排除抗菌藥物治療對AB感染患者病死率的影響[14-16]。

本研究將標本限制在血、腦脊液、胸腔積液和腹腔積液等無菌體液中,排除了呼吸道、泌尿道、皮膚等部位的標本。這些感染部位或暴露于外環境,或作為人體自然腔道與外界相通,從這些部位采集的標本易通過各種環節和途徑污染。此外,AB是最容易定植的細菌之一,可在以上部位長期定植、生長和繁殖,但并不致病。定植與感染不易區分,即使在有AB易感因素的患者中,AB定植的比例也遠高于感染,從這些部位檢出的AB極有可能并不是引起感染的“責任”菌[17-18]。包括血在內的人體無菌體液正常情況下無菌,相對于呼吸道和泌尿道等標本容易排除污染,細菌也不太可能定植于這些部位。血、導管尖端、腦脊液、胸腔積液和腹腔積液等無菌體液標本一旦培養出AB,只要排除污染就可以準確斷定AB感染。然而,我國醫療機構無菌體液標本占所有標本數量的比例較低,據2020年中國CHINET[19]顯示,無菌體液標本比率僅為15%,且AB在這些標本中不易檢出,這也是本研究使用多所醫院無菌體液標本進行多中心研究的重要原因。

本研究中,AB感染組的病死率為33.3%,與李沖等[17]報道的病死率(36.8%)相近,低于其他研究[20-24]的數據(41.9%～60.9%),無菌體液感染的病死率鮮有報道無法比較。血流感染的病死率高于其他無菌體液感染,推測血流感染的細菌可通過血液循環引起全身系統和器官的炎癥反應,繼而造成多器官的實質性病變,而其他無菌體液在生理屏障阻隔下仍是局部感染,如腦脊液感染。主要診斷為肺部感染的重癥患者感染AB后的病死率和AR都較其他診斷分組高,包括創傷患者。通常認為創傷患者正常皮膚黏膜屏障遭到破壞,更易感染AB,預后更差,然而Livermore等[25]對倫敦地區多重耐藥AB感染患者臨床結局回顧性調查中采用單變量和多變量分析,顯示肺部感染或菌血癥患者的預后較差,而創傷患者的預后明顯好于一般患者。本研究中創傷患者的AR低于肺部感染患者,與上述研究一致,提示AB對肺部有疾患的患者更具攻擊性,導致預后不良。本研究感染組和非感染組總體和各個標本來源的病死率差異均無統計學意義,總體AR為10.2%(95%CI:-2.3%～22.8%),該結果在Falagas等[26]研究的AB感染AR范圍(7.8%～23%)內。值得注意的是,6項將感染組定義為AB感染的研究中,僅1項感染組和非感染組的病死率差異有統計學意義;而將感染組定義為獲得性AB(患者標本培養出AB,不區分定植與感染)的研究中,感染組和非感染組的病死率差異均有統計學意義[25],可見區分AB感染和定植對AR的研究非常必要。本研究與Sunenshine等[27]的研究結論一致,顯示感染組和非感染組病死率差異無統計學意義,但與同期發表的4篇文獻[28-31]結論不同,其原因除了沒有區分細菌定植和感染,還有感染組患者的標本來源不同的影響。有些研究雖以AB感染為感染組,但沒有限制標本來源。對非血液或非無菌體液的標本(如最常分離出AB的痰標本),有的通過定量檢測鑒別定植和感染,有的使用C反應蛋白、降鈣素原等指標判斷,但這些方法的有效性仍存在爭議[32]。此外,非感染組的匹配條件也是影響結論的重要原因。Blot等[33]和Grupper等[28]的研究均以AB血流感染作為感染組,前者AR為7.8%,且感染組和非感染組病死率差異沒有統計學意義,后者由于沒有對病情嚴重程度進行匹配,AR高達36.5%。因此,將APACHE Ⅱ評分作為匹配條件,可以對ICU患者病情嚴重程度進行科學評估,判斷其預后,這是排除患者由于本身疾病引起死亡的重要匹配條件。本研究發現,重癥患者感染AB后并未增加病死率,與先前AB感染和高病死率相關性的研究[34-35]結論相悖,但在心臟手術患者中開展的隊列研究[36]顯示,AB感染并不影響患者病死率。AB作為條件致病菌,不產生明膠酶,蹭行能力較弱,生物被膜形成能力不強,一直被認為是低毒力細菌[37],然而,其病死率卻高于微生物上被認定為強致病力的細菌,這顯然是矛盾的。但就細菌感染的AR而言,愛爾蘭一項研究[38]顯示,糞腸球菌、大腸埃希菌的AR分別為18.1%、13.6%,高于本研究的AB感染的AR,更符合AB作為低毒力細菌的特性。

綜上所述,本研究采取標本限制的方法反映真正的AB感染,用AR評估AB感染的嚴重性,認為AB感染預后被嚴重高估。AB感染伴隨的高病死率主要由于醫院環境廣泛存在AB,重癥患者進行有創或無創的侵襲性操作(使用呼吸機、留置導尿管、中心靜脈置管等)較多,特別容易感染AB,而其病死率又較高,因此,與其說AB感染導致了患者的高病死率,不如說是患者病情嚴重或瀕死狀態誘發了AB的高感染率。患者無菌標本檢出AB提示存在醫院內傳播和感染,也是患者病情嚴重和高病死率的標志物,但不能說明AB感染是重癥患者死亡的主要原因。通過匹配消除因患者本身病情嚴重而導致的死亡風險后,AB感染并不明顯增加患者死亡率。本研究結論有助于提醒醫療機構和臨床醫生正確對待AB感染的預后,科學評估AB的致病力,對AB感染的個體應積極進行治療,無需過分強調細菌學上的清除,應更加關注患者的基礎疾病和控制AB醫院感染。通過物理隔離設置行為隔離屏障,實施主動監測、手衛生、環境的清潔和消毒等感染控制措施,阻止AB在醫院內,特別是在ICU內的傳播,避免誤判AB感染的嚴重性,是當前醫療機構的重要任務。本研究仍存在一定缺陷:雖然進行了多中心研究,但樣本量仍有待提高,可通過與死因管理登記部門和醫院合作開展更廣泛的AR調查,以獲得更確切的AR。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。