子宮內膜癌TCGA分子分型與患者FIGO分級和分期關系的meta分析

閆廣偉,張 佩,謝祎飛,郭永真,曾憲旭

(鄭州大學第三附屬醫院病理科,河南 鄭州 450052)

子宮內膜癌發病率在我國女性生殖系統惡性腫瘤占第二位,在北京、上海地區及發達國家居首位[1-2]。子宮內膜癌是存在顯著異質性的腫瘤,組織學分型和分級是臨床制定治療方案的重要依據,但在預測患者預后和治療效果方面有一定的局限性。2013年美國癌癥基因圖譜(TCGA)提出子宮內膜癌分子分型,將子宮內膜癌分為POLE突變型、微衛星不穩定高突變型(MSI-H)、低拷貝數型(CN-L)和高拷貝數型(CN-H)4型[3],強調了不同分子亞型在預后和治療策略上的差異。研究發現POLE突變型具有高級別組織學分級(G3),但預后通常良好,高拷貝數型由94%的漿液性癌、62%的混合型癌和24%的G3子宮內膜樣癌組成,預后最差。國外眾多學者對TCGA分子分型開展了一系列研究,由于TCGA分型方法難實施且費用高,研究者采用錯配修復/微衛星穩定檢測MSI-H,p53免疫組織化學檢測CN-H,獲得與TCGA分型相同的結果,2020年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南也采納了此替代檢測方法[4]。TCGA分子分型可以指導子宮內膜癌患者治療策略和預測患者預后,但其與臨床病例特征的關系尚無統一定論。本研究對目前已發表的TCGA分子分型與子宮內膜癌臨床分期和FIGO分級相關文獻進行meta分析,探討不同分子亞型與患者FGIO分級和分期之間的關系,為臨床診治提供依據。

1 資料與方法

1.1檢索策略 英文文獻來源于PubMed、Web of Science、Embase,中文文獻來源于中國知網(CNKI)、萬方數據庫,英文檢索詞包括endometrial cancer or endometrial carcinoma、TCGA or the cancer genome atlas、MMR or MSI、POLE or POLE mutations、p53 or TP53;中文檢索詞包括子宮內膜癌、子宮內膜腫瘤、TCGA、MMR、MSI、POLE、POLE突變、p53、TP53。

1.2納入及排除標準 納入標準:(1)隨機對照研究(RCT);(2)病例組或者對照組樣本量均大于10;(3)文獻中有可以提取的臨床數據,包括樣本量、腫瘤組織學分期、FIGO分級和分期;(4)文獻中必須將納入患者分為4種分子亞型;(5)研究人群是子宮內膜癌患者,對照組是健康婦女。排除標準:(1)文獻中沒有明確的TCGA分子分型;(2)綜述類研究;(3)文獻中提取的數據不完整。

1.3文獻篩選和數據提取 由2位研究者根據納入和排除標準對檢索到的文獻進行篩選。文獻篩選完成后,閱讀全文進行數據提取。提取內容包括第一作者、發表年份、作者國家、研究數量、腫瘤FIGO分級、臨床分期、臨床病理特征[組織學類型、淋巴血管間隙浸潤(LVSI)、肌層浸潤深度、淋巴結是否轉移等]。

1.4統計學處理 采用RevMan 5.3和SPSS 21.0進行統計學分析。兩組間率的比較采用χ2檢驗。采用比值比(OR)為合并效應值,區間估計使用95%置信區間(95%CI)。根據異質性檢驗結果選擇固定效應模式還是隨機效應模式,當P<0.1、I2>50%時,顯示納入各研究間存在顯著異質性,選用隨機效應模式,否則采用固定效應模式。通過RevMan 5.3分析系統中的偏倚風險評估工具進行文獻質量評價。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索和數據提取 初步篩選共獲得917篇文獻,其中英文文獻782篇,中文文獻135,閱讀題目和摘要后,排除綜述(56篇)、重復類文獻(384篇),初步篩選出66篇相關文獻,閱讀全文后,最終納入10篇[5-14](圖1)。10篇文獻中共3 813例子宮內膜癌患者,其中POLE突變型213例(5.6%),MSI-H型1 103例(28.9%),CN-L型1 954例(51.2%),CN-H型543例(14.2%),患者平均年齡均>50歲。10篇文獻均分析了TCGA分子分型與FIGO分級的關系,其中G1～2級患者2 956例,G3級患者856例。共有8篇文獻分析了TCGA分子分型與臨床分期的關系,其中Ⅰ期患者2 034例,Ⅱ～Ⅳ期患者715例。共有9篇文獻分析了TCGA與組織學分型的關系,其中子宮內膜樣癌2 908例,非子宮內膜樣癌246例。共有9篇文獻分析了TCGA分子分型與患者LVSI的關系,其中有LVSI患者2 993例,無LVSI患者635例。共有8篇文獻分析了TCGA分子分型與患者肌層浸潤深度的關系,其中≤1/2患者2 166例,>1/2患者1 360例。共有8篇文獻分析了TCGA分子分型與患者淋巴結轉移的關系,其中未轉移患者1 361例,已轉移患者198例。共有2篇文獻分析了患者腹腔沖洗液細胞學,其中未發現腫瘤細胞者268例,發現腫瘤細胞者11例。見表1 。

圖1 納入文獻篩選流程

表1 納入研究基本信息

2.2納入研究的質量評價 納入文獻均為RCT,采用Cochrane系統提供的偏倚風險評估工具進行質量評價,包括隨機序列產生、分配隱藏、研究者與被研究者盲法、結果評估盲法、不完全結局資料、選擇性結局報告和其他偏倚7項,每項結果綠色為低風險,黃色為不確定風險,紅色為高風險。結果顯示1篇研究存在高風險,可能原因是研究中選取早期子宮內膜癌為病例組[10],1篇研究人群為復發性子宮內膜癌[7],2篇研究人群為子宮內膜樣癌[6,11],1篇研究丟失數據>10%[8]。見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險圖

2.3子宮內膜癌TCGA分子分型與患者FIGO分級的關系 10篇文獻均統計了患者FIGO分級,210例POLE突變型患者中,G1～2級145例,G3級65例;1 101例MSI-H型患者中,G1～2級809例,G3級244例;1 953例CN-L型患者中,G1～2級1 744例,G3級209例;543例CN-H型患者中,G1～2級205例,G3級338例。G3級與G1～2級相比較,POLE突變型OR=1.46(95%CI1.06～2.03),說明G3級子宮內膜癌患者更容易發生POLE突變;MSI-H型OR=1.42(95%CI1.16～1.74),說明G3級子宮內膜癌患者更容易發生MSI;CN-L型OR=0.20(95%CI0.14～0.29),說明G1～2級子宮內膜癌患者更容易發生低拷貝數變異;CN-H型OR=9.62(95%CI4.61～16.67),說明G3級子宮內膜癌患者更容易發生高拷貝數變異。所有對比組漏斗圖基本對稱,發表偏倚較小。見表2～3、圖3～4。

圖4 POLE突變型與子宮內膜癌分級關系的漏斗圖

表3 TCGA分子亞型在不同FIGO分級和分期的分布情況[n(%)]

2.4子宮內膜癌TCGA分子分型與患者臨床分期關系 共有8篇文獻[5-9,12-14]統計了患者臨床分期,150例POLE患者中,Ⅰ期131例,Ⅱ～Ⅳ期19例;814例MSI-H患者中,Ⅰ期604例,Ⅱ～Ⅳ期210例;1 271例CN-L患者中,Ⅰ期1 026例,Ⅱ～Ⅳ期245例;428例CN-H患者中,Ⅰ期251例,Ⅱ～Ⅳ期177例。FIGO Ⅱ～Ⅳ期與FIGO I期相比較,POLE突變型OR=0.44(95%CI0.27～0.72),說明Ⅰ期子宮內膜癌患者更容易發生POLE突變;MS-HI型OR=1.12(95%CI0.92～1.37),差異無統計學意義;CN-L型OR=0.51(95%CI0.36～0.74),說明Ⅰ期子宮內膜癌患者更容易發生低拷貝數變異;CN-H型OR=2.81(95%CI2.23～3.53),說明Ⅱ～Ⅳ期患者更容易發生高拷貝數變異。對CN-H型分析時發現漏斗圖不對稱,可能與納入患者選取不一致有關,其余對比組漏斗圖基本對稱,發表偏倚較小。見表2～3、圖5～6。

圖5 POLE突變型與子宮內膜癌分期關系的森林圖

圖6 POLE突變型與子宮內膜癌分期關系的漏斗圖

3 討 論

子宮內膜癌分級和分期是患者手術方式及術后輔助治療的重要依據。2019年3月,來自西班牙巴塞羅那自治大學的病理學家提出對2009年FIGO子宮內膜癌分期重新進行修訂,修訂指出,可結合免疫組織化學(錯配修復蛋白和p53)及POLE外切酶測序進行分子分期[15-16]。

有研究顯示,12.1%的G3級子宮內膜癌患者伴有POLE突變,此類患者預后并不比G1～2級差,這為G3級子宮內膜癌患者臨床治療有重要提示,如果按G3級治療會造成過度治療[17]。另外有學者對已發表研究中2 715例患者進行統計,發現POLE突變亞型接收術后輔助治療率為51.2%,僅次于預后最差的CN-H型(58.8%),這可能和POLE突變型通常表現為高級別有關[18]。本研究結果提示,G3級和Ⅰ期子宮內膜癌患者更容易發生POLE突變。因此,當G3級子宮內膜癌患者伴有POLE突變時,不應該歸為高風險人群,Ⅰ～Ⅱ期患者伴有POLE突變也應歸為低風險人群。

MSI現象存在于多種腫瘤疾病,可以幫助Lynch綜合征的診斷。本研究結果提示G3級子宮內膜癌患者更容易發生MSI,FIGO Ⅱ～Ⅳ期與FIGO Ⅰ期比較差異無統計學意義。MSI-H亞組預后處于POLE變型和高拷貝數型之間,有研究顯示G1～2級MSI子宮內膜癌是預后不良的信號,但G3級MSI子宮內膜癌預后較好[19]。STELLOO等[10]指出,無論是否伴有其他不良臨床病理因素,FIGOⅠ期伴MSI患者都處于中危組。

低拷貝數型是最常見的分子亞型,該亞型主要為低中級別的子宮內膜樣癌,其預后中等。本研究結果提示,G1～2級和Ⅰ期子宮內膜癌患者更容易發生低拷貝數變異。有研究者提出,G3級子宮內膜樣癌患者分子分型為CN-L者預后比MSI差[10]。Ⅰ期子宮內膜癌伴有CN-L屬于中低危組,但目前并沒有研究提示Ⅱ～Ⅳ期患者伴有CN-L屬于低危組,這說明低拷貝數型并不能準確預測患者預后,還需要結合其他臨床特征。

高拷貝數型在4種分子亞型中預后最差,占據病死率的50%～70%[3,5,8-9]。本研究結果提示G3級和Ⅱ～Ⅳ期子宮內膜癌患者更容易發生高拷貝數變異,與兩者關系也最顯著(OR分別為9.62和2.81)。實際上,G1～2級和Ⅰ期子宮內膜癌患者伴有CN-H也應歸為中高危組。透明細胞癌中CN-L達到40%,預后比G3級更差[20]。

子宮內膜癌TCGA分子分型結合組織形態學分型,已成為臨床趨勢。本研究對TCGA分子分型與FIGO分級和分期的關系進行評估,發現分子分型與FIGO分級和分期存在不一致的現象,高分化的子宮內膜癌預后較差,但是更容易發生POLE突變。以往TCGA分子分型與子宮內膜癌預后和臨床病理特征相關研究多為回顧性研究,分子分型為患者輔助治療和指導預后提供依據,更加精準地應用于臨床,還需前瞻性實驗和臨床實踐去探索。