結(jié)直腸癌預(yù)后和血小板參數(shù)相關(guān)性的meta分析

魏 望,陸 丹,孫靜芳

(1.邳州市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,江蘇 邳州 221300;2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,江蘇 徐州 221002)

結(jié)直腸癌(CRC)其臨床特征表現(xiàn)為便血、大便次數(shù)增多、下腹部疼痛等,對(duì)患者健康威脅較大,已成為現(xiàn)階段腫瘤早期診療的重要課題。其若未進(jìn)行及時(shí)診治,可導(dǎo)致患者病情進(jìn)一步發(fā)展[1]。由于CRC的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,尚沒有完全闡明,且患者早期癥狀不明顯。所以,選取一種積極有效的診斷手段,對(duì)明確CRC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,采取針對(duì)性的干預(yù)對(duì)策,并改善預(yù)后意義重大[2]。隨著臨床研究的不斷深入,更多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)血小板參數(shù)能夠作為診斷CRC患者病情的重要依據(jù)[3-4]。其中血小板計(jì)數(shù)(PLT)水平過低會(huì)引起出血癥狀,嚴(yán)重時(shí)甚至威脅到患者的生命,其水平變化可在一定程度上反映腫瘤預(yù)后情況[4]。血小板體積分布寬度(PDW)可反映血小板體積離散程度,在肝門部膽管癌、肝癌、CRC與食管癌中均發(fā)現(xiàn)對(duì)癌癥預(yù)后具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[5]。PDW是一種血小板活化狀態(tài)的指標(biāo),隨著血小板的大量聚集或激活而增加,其可以反映出血小板在血液循環(huán)中的大小與功能狀態(tài)[6-7]。相關(guān)研究認(rèn)為,平均血小板體積(MPV)、PLT與PDW異常表達(dá)和多種惡性腫瘤不良預(yù)后有密切聯(lián)系,如肺癌、乳腺癌等,然而MPV、PLT、PDW和CRC預(yù)后相關(guān)性仍不明確[8]。鑒于此,本研究對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析,分析CRC預(yù)后和MPV、PLT、PDW指標(biāo)的相關(guān)性,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索范圍 以CRC、結(jié)直腸腫瘤、大腸癌、直腸瘤、結(jié)直腸腺癌、結(jié)腸瘤、大直腸腫瘤、腸腫瘤、結(jié)腸癌(CC)、結(jié)腸腫瘤、血小板計(jì)數(shù)、直腸類癌、低位直腸癌、血小板體積分布寬度、直腸癌(RC)、平均血小板體積、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)等為檢索詞,通過高級(jí)檢索方式檢索中國萬方、知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、維普、Embase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫。檢索建庫到2021年6月發(fā)表的所有關(guān)于MPV、PLT、PDW指標(biāo)和CRC預(yù)后相關(guān)性的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象均為直腸癌、結(jié)腸癌或CRC患者;(2)全部患者術(shù)前均未接受任何抗腫瘤治療;(3)隨機(jī)對(duì)照研究;(4)全部患者確診后均接受放化療或手術(shù)治療;(5)納入文獻(xiàn)報(bào)道了患者的預(yù)后指標(biāo);(6)研究內(nèi)容相似,領(lǐng)域相同,在權(quán)威雜志上發(fā)表或近期發(fā)表的文獻(xiàn)優(yōu)先。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入患者伴隨其他原發(fā)腫瘤;(2)體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等;(3)缺乏完整的資料,不能得到預(yù)期的預(yù)期結(jié)局指數(shù)和95%置信區(qū)間(95%CI);(4)文獻(xiàn)內(nèi)容是綜述、病理報(bào)告、重復(fù)發(fā)表與專家評(píng)論的低質(zhì)量研究。

1.3文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 2名研究人員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn),分別對(duì)所有的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立的篩選、評(píng)價(jià)。并提取數(shù)據(jù),對(duì)得到的數(shù)據(jù)交叉比對(duì)。如有任何爭(zhēng)議,由小組成員共同協(xié)商討論。提取的數(shù)據(jù)包括:文獻(xiàn)發(fā)表年份、第一作者姓名、指標(biāo)節(jié)點(diǎn)、國家、病例數(shù)、觀察指標(biāo)、隨訪時(shí)間、臨床分期、腫瘤部位、紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)評(píng)分[9]、治療方法、結(jié)局指標(biāo)、風(fēng)險(xiǎn)比(HR)、生存分析、95%CI。當(dāng)無法從本文中直接獲得 95%CI與HR時(shí),可以使用 Tierney等圓圈描述的方式來提取數(shù)據(jù)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究人員按照 NOS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括對(duì)研究人群選擇、結(jié)果測(cè)量與組間可比性,得分最高為9分,超過6分則被認(rèn)為是高質(zhì)量研究。若評(píng)價(jià)過程中有意見不一致的情況,由小組內(nèi)部討論決定。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將提取的數(shù)據(jù)錄至Review Manager5.3中,用95%CI與HR分析統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)指標(biāo),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。總生存期(OS)是指從隨訪時(shí)間開始,任何原因造成的死亡時(shí)間。用第25百分位數(shù)(Q)檢驗(yàn)和方差分析對(duì)文獻(xiàn)間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn),當(dāng)Q檢驗(yàn)的P<50%且P>0.1時(shí),說明不同研究間無明顯異質(zhì)性。偏倚分析:使用Review Manager5.3軟件生成的漏斗圖對(duì)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況進(jìn)行檢驗(yàn),若漏斗圖不對(duì)稱,提示納入研究文獻(xiàn)間存在顯著發(fā)表偏倚。若漏斗圖對(duì)稱,提示納入研究文獻(xiàn)間無顯著發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻(xiàn)基本特征 初步檢索共得到546篇文獻(xiàn),在剔除閱讀文獻(xiàn)題目、重復(fù)研究、病例報(bào)道和文獻(xiàn)綜述后,最終10篇文章納入研究,其中單獨(dú)MPV相關(guān)3篇,單獨(dú)PLT相關(guān)4篇,單獨(dú)PDW相關(guān)2篇,PLT和PDW相關(guān)1篇;分別對(duì)應(yīng)733、1 306、266、153例患者;納入文獻(xiàn)中有1篇國家為土耳其,2篇國家為意大利,其余7篇國家均為中國;腫瘤部位為CC 2篇,RC 2篇,mCRC 2篇,CRC 4篇;NOS評(píng)分均為7分。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2MPV、PLT、PDW指標(biāo)和CRC預(yù)后的相關(guān)性 Meta分析中,使用單因素合并MPV效應(yīng)量評(píng)估CRC預(yù)后的研究有3篇[10-12],合并值HR為0.94(95%CI0.48～1.81,P=0.85,I2=85%);使用單因素合并PLT效應(yīng)量評(píng)估CRC預(yù)后的研究有5篇[13-16,19],合并值HR為1.60(95%CI1.22～2.10,P<0.001,I2=63%);使用單因素合并PDW效應(yīng)量評(píng)估CRC預(yù)后的研究有3篇[15,17-18],合并值HR為1.34(95%CI0.31～5.88,P=0.70,I2=93%),各研究間未見明顯異質(zhì)性。見圖1～3。

圖1 MPV效應(yīng)量和CRC預(yù)后相關(guān)性森林圖

圖2 PLT效應(yīng)量和CRC預(yù)后相關(guān)性森林圖

2.3發(fā)表偏倚結(jié)果分析 為進(jìn)一步驗(yàn)證不同研究間是否有發(fā)表偏倚,本文使用 Review Manager5.3軟件所生成的漏斗圖進(jìn)行評(píng)價(jià)。單因素合并MPV效應(yīng)量和CRC預(yù)后關(guān)系的研究中,漏斗圖基本對(duì)稱,沒有發(fā)現(xiàn)顯著的發(fā)表偏倚。PLT效應(yīng)量和CRC預(yù)后關(guān)系的漏斗圖顯示基本對(duì)稱,沒有發(fā)現(xiàn)顯著的發(fā)表偏倚。同時(shí)單因素合并PDW效應(yīng)量和CRC預(yù)后關(guān)系研究分析漏斗圖基本對(duì)稱。見圖4～6。

圖4 MPV效應(yīng)量和CRC預(yù)后相關(guān)性分析漏斗圖

圖5 PLT效應(yīng)量和CRC預(yù)后相關(guān)性分析漏斗圖

圖6 PDW效應(yīng)量和CRC預(yù)后相關(guān)性分析漏斗圖

3 討 論

CRC作為世界范圍內(nèi)常見的消化道惡性腫瘤,其發(fā)病率、病死率在我國分別排名第二、第五位。具有病變隱匿、發(fā)病早期癥狀不明顯等特征,且該病病死率高、遠(yuǎn)期預(yù)后差,若不及時(shí)診斷與治療,可威脅患者的生命安全[20]。目前對(duì)于CRC多采用CT、超聲等影像學(xué)進(jìn)行診斷,但CT診斷可對(duì)患者產(chǎn)生輻射,而超聲診斷容易被腸氣影響,且上述2種方式均可導(dǎo)致體積小的腫瘤漏診。因此,亟需探尋一種積極有效的檢測(cè)手段以提高CRC的診斷率,進(jìn)而改善患者預(yù)后。

當(dāng)前,關(guān)于MPV、 PLT、PDW在CRC患者預(yù)后方面的研究已經(jīng)有較多報(bào)道,但其結(jié)果仍有爭(zhēng)議。王慧慧[21]認(rèn)為,治療前MPV上升和CRC患者OS預(yù)后不良無關(guān)(HR=1.02,P=0.91);治療前PLT上升是CRC患者OS預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(HR=1.96,P<0.001);治療前PDW上升和CRC患者OS預(yù)后不良無關(guān)(HR=1.41,P=0.55)。ALSALMAN等[22]對(duì)CRC預(yù)后與全血細(xì)胞參數(shù)、腫瘤位置等因素的相關(guān)性進(jìn)行研究,研究結(jié)果顯示低水平的MPV與較短的DFS相關(guān),高水平的嗜酸性粒細(xì)胞與較短的DFS相關(guān),MPV和嗜酸性粒細(xì)胞可作為治療前CRC患者的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物,而腫瘤解剖位置對(duì)患者的預(yù)后沒有明顯影響。WANG等[23]從活化的血小板對(duì)天然免疫細(xì)胞有調(diào)控作用出發(fā),探究血小板活化指標(biāo)MPV對(duì)CRC患者預(yù)后的影響;研究結(jié)果顯示隨著MPV水平升高,MSI-H患者比例降低;此外,與MSS組相比,MSI-H組MPV水平顯著降低(匹配后P=0.003);logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),在控制其他潛在參數(shù)后,MPV降低是CRC患者M(jìn)SI-H的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,說明MPV降低與MSI-H亞型有關(guān)。BARTH等[24]對(duì)MPV在接受姑息治療的CRC患者PFS、ORR或DCR的預(yù)測(cè)效能進(jìn)行研究,研究結(jié)果顯示MPV在姑息治療的CRC患者預(yù)后不具備預(yù)測(cè)效能,不能為CRC患者的臨床治療決策提供有效參考意見。LALOSEVIC等[25]對(duì)CRC的評(píng)估進(jìn)行了研究,研究中MPV等指標(biāo)對(duì)CRC患者腫瘤特征評(píng)估的效能;研究結(jié)果顯示MPV對(duì)CRC的診斷和早期識(shí)別有一定的價(jià)值,MPV與其他臨床指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用時(shí),診斷效能更強(qiáng)。LI等[26]對(duì)MPV和MPV在CRC患者術(shù)后膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的作用進(jìn)行研究,研究結(jié)果顯示MPV與CRC患者的短期死亡率有一定的相關(guān)性,膿毒癥的患病率隨著MPV三分位數(shù)的增加而增加,膿毒癥患病率隨著PDW三分位數(shù)的降低而增加,CRC患者初始血清MPV或PDW水平可作為CRC患者術(shù)后發(fā)生膿毒癥的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)。CHANG等[15]對(duì)MPV在mCRC預(yù)后中的影響進(jìn)行探究,結(jié)果顯示單因素分析中MPV降低與患者OS縮短存在一定的相關(guān)性;多因素分析中MPV與OS不具備明顯的相關(guān)性,提示MPV水平可能是mCRC標(biāo)準(zhǔn)化療患者生存的預(yù)測(cè)因素。曹世長等[27]對(duì)PLT與CRC患者預(yù)后的影響,研究結(jié)果顯示PLT與CRC患者的預(yù)后有一定的相關(guān)性。LI等[28]對(duì)CRC與PDW的相關(guān)性進(jìn)行調(diào)查,研究結(jié)果顯示隨著PDW四分位數(shù)的增加,肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低,PDW與CRC肝轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)。

本文納入相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRC預(yù)后和MPV、PLT、PDW指標(biāo)的相關(guān)性。本次初步檢索共得到546篇文獻(xiàn),在剔除閱讀文獻(xiàn)題目、重復(fù)研究、病例報(bào)道和文獻(xiàn)綜述后,最終10篇文章納入研究,MPV指標(biāo)上升和CRC患者OS預(yù)后不良無關(guān)(單因素分析法:HR=0.94,95%CI0.48～1.81,P=0.85,I2=85%);PLT指標(biāo)上升是CRC患者OS預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(單因素分析法:HR=1.60,95%CI1.22～2.10,P<0.001,I2=63%);PDW指標(biāo)上升和CRC患者OS預(yù)后不良無關(guān)(單因素分析法:HR=1.34,95%CI0.31～5.88,P=0.70,I2=93%)。以上結(jié)果提示PLT指標(biāo)升高是CRC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,而PDW、MPV上升對(duì)CRC患者預(yù)后的影響較小。PLT可作為一項(xiàng)參考指標(biāo),通過檢驗(yàn)其在CRC組織中的表達(dá),以判斷患者預(yù)后情況,為個(gè)體化診療提供一定指導(dǎo)。

同時(shí)本文使用 Review Manager5.3軟件所生成的漏斗圖驗(yàn)證不同研究間的發(fā)表偏倚情況,單因素合并MPV、PLT、PDW效應(yīng)量和CRC預(yù)后關(guān)系間的研究中,漏斗圖均基本對(duì)稱,沒有發(fā)現(xiàn)顯著的發(fā)表偏倚。提示納入文獻(xiàn)無顯著發(fā)表偏倚,穩(wěn)定性較高,結(jié)論可靠。通過病理學(xué)檢測(cè)血液指標(biāo)中的PLT水平,有利于為CRC患者個(gè)體化診療計(jì)劃的實(shí)施提供指導(dǎo)。另外,在臨床中也可以考慮將PLT與PDW、MPV等指標(biāo)聯(lián)合起來檢測(cè),彌補(bǔ)單一檢測(cè)的不足,綜合分析CRC患者的預(yù)后情況,從而更有利于CRC的診斷。但本研究仍存在不足之處,如本次meta分析納入文獻(xiàn)有限,不能對(duì)MPV、PLT、PDW指標(biāo)影響CRC預(yù)后的具體機(jī)制做出準(zhǔn)確判斷,因此,臨床可開展多中心、大樣本的研究,以進(jìn)一步提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述,PLT指標(biāo)升高是CRC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,有望作為判斷CRC預(yù)后的一項(xiàng)參考指標(biāo)。但尚未發(fā)現(xiàn)PDW、MPV上升對(duì)CRC患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。