右美托咪定對小兒重要器官保護的積極作用及研究進展

王 潔,蔡 軍

(揚州大學附屬連云港市婦幼保健院麻醉科,江蘇 連云港 222000)

右美托咪定(DEX)是一種新型的α2-腎上腺素能受體激動劑,主要通過人體不同器官的α2腎上腺素受體(α2-AR)結合,產生鎮靜、鎮痛、維持血流動力學穩定,器官保護等多種作用[1-2]。除此,DEX還可有效抑制術后譫妄且對呼吸影響輕微,對于小兒臨床應用具有獨特優勢,使得它在小兒外科中的應用日漸廣泛[3]。 近年來隨著對DEX在人體學研究的不斷深入,其對小兒圍術期麻醉實施及術后恢復、器官保護均有積極效果,相關報道不斷增多。本文將近年國內外關于DEX在小兒器官保護方面的作用及機制進行綜述。

1 DEX對小兒神經系統的保護作用

麻醉藥物是否對兒童神經系統產生毒性和不良反應一直是患兒家長關心的重點。目前臨床常用麻醉藥物和鎮靜藥物基本藥理都是與γ-氨基丁酸(GABA)受體或N-甲基-D天冬氨酸受體(NMDAR)結合產生麻醉和鎮靜作用,而幾乎所有動物研究都證實了常見的GABA和NMDA受體結合劑的急性神經退行性改變和長期神經行為改變的表現[4]。DEX因其腎上腺素能受體激動劑特性,成了神經保護藥物的研究重點,而一些動物研究也從側面證實了在突觸發生的潛在脆弱期,DEX不會對嬰兒和兒童造成任何風險的增加,且能減輕其他麻醉藥物對神經系統的損害[5-6]。臨床研究表明:DEX不僅能降低小兒心臟手術中與神經損傷密切相關的神經元烯醇化酶(NSE)和S-100β蛋白的濃度,改善體外循環引起的神經發育損傷[7-8],且能預防患兒術后譫妄和行為改變[9-10],更大程度地預防小兒神經系統損傷,減輕醫務人員和家長的負擔。

2 DEX對小兒呼吸系統的保護作用

與成人相比,小兒舌大、頸短、喉頭及會厭的位置較高,容易發生上呼吸道梗阻。小兒肺功能發育不成熟,閉合容量較大,肺功能余量降低,容易發生肺泡塌陷;且氧儲備低,去氧飽和過程迅速,當發生嗆咳、掙扎時較易發生缺氧[15]。目前小兒肺損傷保護研究機制較多,主要有:①DEX可通過抑制自噬和細胞凋亡來預防缺血再灌注引起的肺損傷[16];②DEX可通過調節HIF-1α/HO-1信號通路保持線粒體融合/分裂的動態平衡,從而改善內毒素誘導的急性肺損傷[17];③DEX能改善大鼠機械通氣時的氧化應激反應,減輕肺組織的炎性反應,從而保護慢性阻塞性肺疾病大鼠的肺組織[18]。雖大多來自動物實驗,但亦可為臨床應用提供研究方向,具有重要的參考價值。

小兒肺功能檢查對臨床醫師一直充滿挑戰,不僅檢查時間長,且要求在保持自主呼吸的前提下患兒充分鎮靜,以忍受面罩和不同的刺激。與其他常用的鎮靜藥物相比,DEX不僅對呼吸影響小[3],且可經鼻無創給藥,可有效避免靜脈穿刺等有創操作,易被患兒所接受。DEX主要為鹽酸鹽制劑,無色無味,對鼻黏膜無刺激,經鼻給藥可以繞過肝臟首過消除效應,生物利用度高達84%[14],可有效避免患兒麻醉前的不配合行為。當鎮靜達到一定深度時,DEX還可在一定程度上減輕氣道塌陷,保持較高的氧飽和度[19-20]。DEX在小兒肺功能檢查中的成功應用,極大地減弱了臨床醫師及家長對鎮靜藥物相關并發癥的擔心。

3 DEX對小兒心血管系統的保護

越來越多的證據表明,對于兒童,DEX都是一種有效的心臟保護藥物[21]。DEX可通過減輕細胞凋亡、抗氧化應激及消除炎性反應等對心肌缺血再灌注損傷起到保護作用;亦可通過增強心臟超氧化物歧化酶(SOD)活性和抑制丙二醛(MDA)和活性氧自由基(ROS)的生成,以保持線粒體功能和減弱氧化應激反應而發揮心肌保護作用[22]。

臨床上對DEX在小兒應用的主要抵觸是易引起血流動力學的變化,通過激活突觸后α2AR導致血壓下降和反射性心動過緩,但已有研究表明,DEX主要呈劑量依賴性地減緩心律,降低DEX劑量可使心率恢復正常值[23]。且DEX導致的心動過緩類似于自然睡眠時的心動過緩,屬于正常生理現象,一般密切監測即可,無需處理[24]。在小兒心臟手術中,已證實DEX對心臟手術后反復發生的快速性室上性心動過速有確切療效[25-26],可較快恢復竇性心律。DEX抗心律失常的機制可能有:①DEX通過抑制Cx43的減少和排列紊亂而抑制心肌細胞間失偶聯,從而發揮抗心律失常作用[27];②DEX通過下調L型鈣通道和鈉鈣交換體的表達減弱鈣離子進入心肌細胞從而抗心律失常[28]。在小兒的臨床應用中,如何將DEX不良反應轉化為藥用價值,發揮它的最大優勢,是今后研究的一個重要目標。

4 DEX對其他重要系統的保護作用

4.1對小兒泌尿系統的保護:DEX是一種高度親脂性藥物,在體內分布廣泛,幾乎完全被肝酶尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(UDPG)和細胞色素P4502A6(CYP2A6)轉化為無活性的代謝產物,并通過膽汁和腎臟途徑代謝。這些酶系統的表達和活性與兒童的年齡有關[29]。靜脈注射時DEX的分布半衰期約為6 min,終末消除半衰期(t1/2)約為2 h,該藥主要在肝臟代謝并尿及糞便清除,在嬰兒體內清除更快,且腎功能嚴重受損時清除率不受影響[30]。

DEX對小兒產生腎臟保護的機制較多,在動物模型中,有證據表明DEX通過調節p75NTR/p38MAPK/JNK信號通路部分減少氧化應激和凋亡,從而改善膿毒癥小鼠的急性腎損傷[31]。作為選擇性α2-腎上腺素受體激動劑,DEX可通過抑制血管收縮促進腎血流量,并降低腎素和精氨酸加壓素,增加腎小球濾過、促進利尿,達到小兒腎保護功能[32]。在一項DEX對小兒心臟手術后急性腎損傷(AKI)的前瞻性隨機試驗中,驗證了上述理論:術中輸注DEX可降低AKI的發生率,并抑制腎小球濾過率的下降[33]。亦有研究證實:DEX可通過預防血漿內皮素1和腎素等縮血管藥物的升高,預降低接受心臟血管造影的兒童造影劑腎病的發生率和嚴重程度[34]。亦有研究指出,術中給予DEX雖可有效預防小兒心臟術后噴射性心肌梗死,但對術后腎功能無顯著影響[35]。當前,關于DEX對小兒腎臟保護的研究大多樣本量較小,尚需要更多的隨機對照試驗闡明DEX對小兒AKI的有效性,并指出圍術期用藥的最佳方案,以期更好地預防小兒圍術期腎損傷。

4.2對小兒免疫系統的積極作用:DEX對小兒免疫系統的作用現有的臨床研究較少,但已有多項研究表明DEX可以抑制圍術期的小兒應激和炎性反應,從而達到保護患兒的免疫功能的作用[36-37]。作為麻醉輔助藥,DEX可誘導NK細胞、B細胞、CD4+T細胞表達增加,降低皮質醇和全身炎性介質水平,減輕炎性反應[38]。且在在動物試驗中亦已證實,DEX預處理可通過ppar γ/STAT3信號通路促進巨噬細胞M2活化,從而減輕小鼠肝臟缺血再灌注損傷[39]。亦有報道稱DEX通過降低nlrc5的表達來抑制大鼠類風濕關節炎成纖維細胞樣滑膜細胞的侵襲、遷移和炎性反應[40]。關于DEX 是否對小兒慢性免疫系統性疾病有良好的療效,今后還需要更深入的臨床研究與驗證。