乳腺癌患者HER2低表達與零表達的病理特征分析

張均林

（廣東省羅定市人民醫院，廣東 羅定 527200）

乳腺癌是在全球范圍內發病率均較高的惡性腫瘤，近年來我國此病的患病率呈逐漸增長的趨勢[1]。因此，關于乳腺癌疾病診治與臨床特征等相關問題的研究較受關注[2]。乳腺癌亞型是其中重點研究的方向，主要依據雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體2（HER2）進行分型[3]。進行亞型區分，有助于實現乳腺癌患者的個體化治療，進而實現治愈率提升[4]。如HER2 陽性乳腺癌患者通過曲妥珠單抗等治療，可極大地降低復發率。但在乳腺癌患者中，HER2 陽性的占比不高，因此有必要進一步加強對HER2 陰性患者臨床特征及治療的研究，促使更多患者獲益[5]。本研究對132 例乳腺癌患者的臨床資料進行回顧性分析，主要觀察HER2 低表達與零表達的相關病理特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2021 年1 月—2023 年3 月羅定市人民醫院收治的乳腺癌患者132 例，包括HER2 低表達82 例（低表達組）、HER2 零表達50 例（零表達組）。納入標準：（1）病理學診斷確診乳腺癌；（2）院內實施完整治療；（3）簽署知情同意書。排除標準：（1）合并其他原發性腫瘤；（2）存在化生性癌；（3）臨床資料不完整。

1.2 方法

在獲取患者同意后，于院內患者資料庫中采集患者一般資料，包括年齡、BMI，采集臨床診療相關資料，包括腫瘤大小、有無遠處轉移、Ki-67、組織分級、化療方案、術后病理結果等。HER2 表達判斷標準：零表達：IHC 0 ；低表達：IHC1+或IHC2+，且ISH-。

1.3 觀察指標

對兩組患者臨床資料進行對比觀察。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者臨床特征對比

兩組患者年齡、 腫瘤大小均無顯著差異（P＞0.05）。低表達組患者T 分期與N 分期均高于零表達組，Ki-67 ≤30% 構成比高于零表達組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床特征對比

2.2 兩組患者新輔助化療效果

本研究中有20 例患者行新輔助化療，其中零表達組10 例，低表達組10 例，零表達組新輔助化療總有效率為80.00%，高于低表達組的20.00%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者新輔助化療效果[例(%)]

3 討論

乳腺癌是一種具有較高患病率的惡性腫瘤。在女性患者中，乳腺癌是僅次于肺癌的導致死亡的第二大疾病，被認為是影響女性健康的主要惡性腫瘤[6]。臨床研究認為，乳腺癌是一種全身性疾病，雖然患病早期確診后經手術治療預后良好，但依然存在治療失敗風險[7]。乳腺癌發病原因復雜，與激素紊亂、生育及授乳、遺傳因素等相關。乳腺良性病變，如增生、炎癥等，若長時間未得到有效治療，也可增加乳腺癌發生風險。乳腺癌的發生、進展及轉移擴散是多基因、多因素共同作用的結果，探討腫瘤發生的分子機制，尋找其相關的生物標志物是近年來腫瘤學基礎與臨床研究的熱點之一[8-9]。目前可用于乳腺癌治療的方法眾多，如放化療、靶向治療、手術等。無論選擇任何一種治療方案，治療是否具有針對性均可直接影響到治療效果，而掌握臨床亞型是實現個性化治療的重要前提。

關于乳腺癌亞型，HER2 是研究重點之一，其同時也是乳腺癌預后評估的關鍵性因子[10]。機體健康狀態下，HER2 蛋白會將生長信號自細胞外傳遞到細胞內，而此過程提示了細胞生長及分裂[11]。乳腺癌HER2 陽性患者中，癌細胞表面存在大量HER2 蛋白，容易對癌細胞形成刺激，促使其快速增長，擴大侵襲范圍。基于此種特征，此類患者一般具有較高的復發、遠處轉移風險。HER2 陽性在乳腺癌中占20% ～30%，與其進行對比，低表達或零表達患者的預后相對良好[12]。HER2 低表達的概念是在HER2 新型ADC 藥物研究過程中被提出的，具體為針對HER2低表達晚期乳腺癌患者的治療效果較佳，之后逐漸將其作為獨立分型（歸屬于HER2 陰性范疇）[13]。HER2 低表達、零表達與陽性患者在基因、腫瘤分型、治療敏感性等方面均存在一定差異，以往關于HER2陽性乳腺癌患者的臨床研究較多，本研究則著重進行低表達與零表達患者臨床特征的分析。近些年的臨床實踐發現，部分HER2 低表達乳腺癌患者的治療效果要優于其他患者，故應將其與普通HER2 陰性患者進行區分。研究發現，HER2 低表達乳腺癌患者在所有乳腺癌患者中的占比較高，其病理特征及預后與HER2 陽性及零表達患者對比均存在一定差異，具有其獨有的治療需求。明確低表達患者的病理特征以及化療需求，有助于進一步強化療效，進而改善遠期預后。現階段還缺少針對HER2 低表達乳腺癌患者的標準治療方案。近年來，新型靶向藥物在HER2 低表達乳腺癌的治療中獲得了廣泛的應用，并取得良好的效果，可有效改善患者的預后。

本研究對不同HER2 表達狀態的乳腺癌患者進行對比，從臨床特征及化療反應兩個方向進行分析。首先，兩組患者年齡、腫瘤大小均無顯著差異（P＞0.05）。低表達組患者T 分期與N 分期均高于零表達組，Ki-67 ≤30% 構成比高于零表達組，差異有統計學意義（P＜0.05）。以上結果提示，低表達患者的臨床分期較高，且多為激素受體陽性，HER2表達并未受到患者年齡與腫瘤大小的影響。其次，本研究中有20 例患者行新輔助化療，其中零表達組10例，低表達組10 例，零表達組新輔助化療總有效率為80.00%，高于低表達組的20.00%，差異有統計學意義（P＜0.05）。可見，HER2 零表達乳腺癌患者對化療的敏感性更高，而低表達患者可能產生耐藥，進而影響化療效果。

就疾病治療而言，當前在乳腺癌疾病治療上，以外科手術為主，在手術治療后還需要給予必要的放療與內分泌治療等，綜合性治療是主要發展趨勢[14]。腫瘤形成實際上是健康細胞轉變為惡性細胞的過程。基因的轉變可促使多個信號傳導通路失去平衡，其中多數信號傳導通路均可參與到細胞周期與生長以及凋亡的環節中[15]。特異性基因與乳腺癌發生發展關系的明確，可使得乳腺癌的治療方案更具針對性，相關安全性也會隨之提升。化療與內分泌治療方案的應用有助于延長乳腺癌患者的生存時間，而靶向治療的應用可進一步提高相關療效。HER2 可形成同源二聚體，經激活下游酪氨酸激酶級聯反應，促進腫瘤細胞增殖、侵襲及轉移。因此，HER2 表達在乳腺癌疾病發生、進展及治療中均起到重要作用。就疾病治療而言，曲妥珠單抗對HER2 低表達或零表達患者的療效有限。研究表明，將新型抗體偶聯藥物（ADC）DS8201 應用在HER2 低表達與零表達患者的治療中可顯著獲益。有研究指出，與HER2 低表達患者對比，HER2零表達患者進行新輔助化療后臨床獲益更明顯。其原因在于，HER2 低表達容易導致乳腺癌患者對化療耐藥。HER2 通路與HR 通路間可借助于交叉活化促進細胞增殖與耐藥，兩者之間可相互影響。在化療藥物刺激下，HER2 信號通路被激活的可能性較高，進而容易形成化療耐藥。鑒于在疾病治療中的反應不同，可知HER2 低表達或可影響乳腺癌患者的預后，如與零表達患者相比，更容易發生復發及遠處轉移。HER2 表達在乳腺癌患者中呈動態性，低表達在疾病進展中表現為高度不穩定性，晚期表達增強，提示疾病復發后進行HER2 檢測具有一定的必要性。

綜上所述，在乳腺癌患者中，HER2 低表達患者的T 分期與N 分期較高，Ki-67 較低，而零表達患者經新輔助化療后總有效率較高，提示其化療敏感性良好。