基于CiteSpace及VOSviewer的卵巢癌抗血管生成治療的文獻計量學及可視化分析

張慧慧，王 婷，石文靜，柏沛健，李 平?

（1.安徽醫科大學第一附屬醫院中西醫結合腫瘤科，安徽 合肥 230022 ；2.安徽醫科大學中西醫結合學系，安徽合肥 230022）

卵巢癌（Ovarian Cancer，OC）是最常見的生殖器官惡性腫瘤之一，也是全球女性死亡的主要原因[1-3]，通常以預后不良和腫瘤侵襲性生長為特征。對于OC的標準治療，主要包括初次減瘤手術后進行鉑類化療，或新輔助化療后進行間隔減瘤手術和術后額外化療[4]。然而，大多數患者面臨著化療后鉑耐藥問題，預后很差。近年來隨著分子靶向藥物的研究發展和臨床應用，晚期OC 的5 年生存率有了極大的改善，抗血管生成藥物是率先獲批用于治療OC 的靶向藥物。主要包括靶向VEGF/VEGFR 通路的藥物，如貝伐珠單抗等[5-6]，以及抑制血管生成的非VEGF/VEGFR 靶向藥物。而目前尚未有研究對于OC 的抗血管生成療效或預后及發展趨勢進行分析及統計。因此有必要對文獻進行完整的分析，為該領域的研究人員提供建議和啟發。

文獻計量學是一種新興工具，它使用統計方法和可視化來快速探索主題或領域的結構和趨勢，以識別相關節點并從大量信息中提取有用的信息。CiteSpace、VOSViewer 是目前最常用的文獻計量軟件程序[7]。在分析過程中，可以獲取作者、機構、國家等合作網絡，關鍵詞等主題共現網絡及共被引網絡等。因此，可以通過文獻計量分析一個領域的發展趨勢。本文通過文獻計量學分析探究卵巢癌抗血管生成治療的研究熱點及趨勢，并預測未來的研究方向。

1 資料與方法

1.1 數據來源

文獻檢索時間為2023 年10 月22 日，所有文獻均從WOS 核心合集獲取。檢索主題是卵巢癌和抗血管生成，檢索方式為主題詞聯合自由詞。

1.2 納入與排除標準

出版年份限定在2000—2023 年，僅包括文章和綜述，語言限制為英語。排除文獻類型為新聞、通知、會議摘要等相關文獻及重復文獻。符合這些標準的文章以“完整記錄和引用參考文獻”和“純文本”的形式下載并且被重命名為“download_txt”。

1.3 數據處理

我們使用 CiteSpace（版本 6.1.R6）、VOSviewer（版本 1.6.18）進行數據整理，使用 Excel 2021 分析發表文章數量的年度趨勢。 CiteSpace 是陳超美教授開發的文獻計量和可視化分析軟件，用以探索某一領域的研究趨勢并提取高引用爆發的關鍵詞等。具體參數設置如下：時間跨度2000—2023 年、每切片年數1，其他保持默認。

2 結果

2.1 年發文量

我們利用Excel 2021 統計2000—2023 年每年發表的論文量，并繪制趨勢線。如圖1，在過去的20 年中，發表文章的發展經歷了三個不同的階段:2000 年至2013 年是快速增長的階段，這表明OC 的抗血管生成治療越來越受到學者的關注，成為OC 治療的新關注點。2014 年至2019 年是處于波動的階段，這預示著可能有新的針對OC 靶點的出現。2020 年至今是增長緩慢但穩定的階段，標志著OC 抗血管治療的研究已趨于成熟。

圖1 每年發文量的趨勢圖

2.2 國家及機構

通過VOSviewer 對發文量前十的國家進行了分析，如圖2A，美國在該領域發表的研究論文最多(n=618)，其引用量也居首位。其次是中國(n=501)和日本(n=139)。圖2B 表示發文量為10 篇及以上的國家之間的合作關系，節點越大表示發文量越多，連線越粗表明兩個國家合作發文的次數越多。值得注意的是，美國、韓國等國家表現出強有力的合作。圖2C 顯示發文量大于20 篇的機構可視化，我們研究發現安德森癌癥中心與中國醫科大學和復旦大學都有合作關系。

圖2 對從事OC 抗血管生成相關研究的國家/ 地區和機構的分析

2.3 作者

分析顯示，共有9648 名作者為OC 抗血管生成的領域做出了貢獻，其中120 名作者發表了5 篇或以上的論文，Sood, Anil K 發表的相關論文最多(36 篇)。如圖3，同一集群之間作者聯系緊密代表了不同作者之間研究主題一致，不同集群作者之間也有共節點，說明不同集群作者研究方向也有一定聯系性。

圖3 參與OC 抗血管生成研究的作者網絡圖

2.4 關鍵詞

關鍵詞是文章研究的核心主旨。在文獻計量學中，關鍵詞能夠有效地反映某一特定領域的研究熱點方向、發展趨勢和前沿動態。我們對關鍵詞進行聚類分析，如圖4A，紅色簇即圖像左半邊代表卵巢癌生物學行為的主題。綠色簇即圖像右半邊則重點突出卵巢癌的治療方式。為了考察其發展演變過程和研究趨勢，我們使用 CiteSpace 軟件來尋找引用爆發的關鍵詞，以揭示藥物治療OC 領域的未來趨勢。如圖4B，2000 至 2008 年，主要研究OC 的病因及作用機制。2015 至 2023 年，出現了很多化療藥物應用于臨床試驗，尤其注重患者生活質量的提升。2021 至 2022 年，PARP 抑制劑、腫瘤微環境與免疫治療越來越受到關注，未來可能成為研究熱點。

圖4 OC 抗血管生成相關研究中的關鍵詞分析

3 討論

OC 抗血管生成的研究在過去的幾年中呈現出了顯著的增長趨勢。許多知名的學術機構已經發表了大量相關研究論文，這些論文反映了全球各地對于這個領域的關注和貢獻。值得一提的是，安德森癌癥中心在這個領域中的地位尤為重要。該機構積極與世界各地的其他研究機構進行合作，共同推動全球醫學的進步。

3.1 抗血管生成及其耐藥

近年來，國內外有關OC 抗血管生成的臨床研究不斷涌現，涉及OC 的化療后維持、復發后治療等多個階段，貝伐珠單抗是一種人源化的抗血管內皮生長因子的單抗，是美國批準用于治療OC 的第一種靶向藥物[8]。

我們的研究發現，復發性上皮性OC 是近年來新爆發的研究熱點，涉及耐藥、分子機制及進一步治療的各個方面。我們對關鍵詞爆發進行分析，發現復發（recurrent）是最近新爆發的關鍵詞，爆發強度為7.82，從2020 年開始爆發，目前仍然保持著較高的熱度，這提示了血管靶向治療在OC 的治療中并沒有反映出顯著的生存獲益。仍然有大量的研究者進行著研究，目前相當一部分OC 患者存在著高復發的風險，但遺憾的是其原因目前尚不清楚。我們對關鍵詞進行共現分析，由圖4A 可知缺氧誘導因子1（HIF-1）、缺氧（hypoxia）、增殖（proliferation）、轉移（metastasis）等高頻關鍵詞是研究熱點，可能與OC 抗血管生成耐藥相關。臨床前研究發現，抗血管生成治療可引起腫瘤缺氧水平升高，從而導致HIF1A 水平升高，這會刺激或上調其他血管生成相關因子，導致腫瘤血管生成的恢復，并增加腫瘤侵襲和轉移的風險[9]。另有研究表明，微血管密度（microvessel density，MVD) 高表達的患者對血管內皮生長因子抑制劑高度敏感，治療前微血管密度較高的患者，經貝伐珠單抗治療后病理反應的改善更加顯著[10]。因此MVD 的基礎表達可作為判斷貝伐珠單抗是否有效的標志物。

3.2 PARP 抑制劑

多聚ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制劑是一類新型的OC 靶向治療藥物，可以顯著延長患者的無進展生存時間[11]。在我們研究的關鍵詞爆發檢測中，PARP 抑制劑2019 年開始出現，至2023 年仍有很高的研究熱度，爆發強度10.57，未來可能會持續下去。而對于未來的研究方向，應該側重于尋找更有效的生物標志物和評估方法，以精準篩選出PARP 抑制劑獲益患者。

3.3 免疫治療及聯合用藥

免疫檢查點抑制劑聯合化療藥物及抗血管生成劑的多藥聯合方案在鉑耐藥復發性OC 患者治療中的療效也是研究的熱點方向。免疫療法與抗血管生成治療聯合應用可以提高治療效果[12]，這些聯合療法預計可以克服耐藥機制，增強治療效果。聯合治療取得了巨大進步，但仍存在許多挑戰，如聯合用藥的最佳組合、劑量、順序和用藥時機等仍需進一步探討。

4 結論

據我們所知，這是第一次對OC 抗血管生成治療方面的研究進行全面定量的文獻計量學分析。本研究分析了24 年來關于OC 抗血管生成的研究趨勢，有助于有興趣的學者對該領域現有研究建立清晰的框架，了解其發展情況。其次，本研究對高頻關鍵詞進行聚類分析，有助于學者了解該領域的研究熱點（分子靶向及靶向免疫聯合治療等），可以為選題提供參考。我們的研究結果表明，目前與抗血管生成相關的研究主要集中在美國及中國。隨著OC 發病率的不斷上升，如何尋找有效的相關治療方式仍然是一個迫切需要解決的問題。隨著新藥物的不斷涌現，揭示抗血管生成抵抗的潛在機制、探索化療藥物與新型靶向藥物、免疫抑制劑如何有效組合，是未來OC 診療研究的關鍵。