頸源性失眠發病機制研究進展

馮蕾 蔡之幸 劉帥 李菲 朱丹陽

（1.上海市閔行區華漕社區衛生服務中心中醫科，上海 201107；2.上海交通大學醫學院附屬同仁醫院中醫科，上海 200336）

頸源性失眠主要因頸椎退行性變、外傷或頸部肌肉勞損引起頸部關節疼痛、椎動脈供血不足及不同程度植物神經功能紊亂而導致的入睡困難、早醒、睡眠時間短、睡眠質量差等癥狀[1]。一項挪威HUNT研究提示：睡眠障礙使頸部慢性疼痛的風險增加[2]。頸源性失眠得不到及時救治不僅對患者產生重大的社會經濟負擔，還會因長期慢性頸痛對生活質量和睡眠產生負面影響。筆者通過檢索并梳理相關文獻發現頸源性失眠的發病機制可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸功能（the hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）、腦神經遞質、阿片能信號通路、促炎細胞因子、運動節段囊狀韌帶受壓、肌筋膜觸發點（myofascial trigger points，MTrPs）和社會環境和遺傳因素等有關[3-4]。本文對近5年來頸源性失眠的發病機制研究進行梳理，歸納分析，為進一步臨床研究提供理論依據、提供新思路。

1 頸源性失眠癥發病可能機制

1.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸功能

HPA軸是大腦的主要回路，在應激反應時，邊緣系統的杏仁核向下丘腦室旁核釋放促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotrophin-releasing hormone，CRH）激活HPA軸，進而啟動垂體前葉分泌促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone ，ACTH），ACTH刺激腎上腺皮質從而釋放皮質醇[5]。皮質醇是一種重要的分解代謝激素，通過晝夜方式釋放并在早晨達到峰值以促進覺醒，然后穩步下降，同時為大腦和神經肌肉系統提供能量[6]。皮質醇水平長期升高會促進葡萄糖代謝，抑制人體免疫功能，從而損傷肌肉纖維的延遲愈合，并激活大腦中樞系統參與疼痛調節，導致頸部疼痛敏感性增加，最終降低其鎮痛作用使疼痛狀態持續存在[7]。盡管皮質醇分泌增加在短期內是適應的，但過度或長時間的皮質醇分泌可能會對頸痛和睡眠產生嚴重影響。

1.2 腦神經遞質

單胺類神經遞質屬于中樞神經遞質，包括多巴胺（dopaminergic signaling，DAS）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）等。眾所周知，生物胺在中樞和外周疼痛的內在控制和調節睡眠與覺醒方面起著至關重要的作用。

1.2.1 多巴胺能信號通路

多巴胺具有促進和維持覺醒狀態的單胺神經遞質，它通過芳香族氨基酸脫羧酶轉化為多巴胺，同時多巴胺的合成受到酪氨酸羥化酶的限制，被作為是一種外源性興奮劑，在腦干中縫核中就有豐富的多巴胺受體，是一個參與下行疼痛調節和睡眠調節區域。它起源于腹側被蓋區和黑質致密部，并投射到與睡眠和覺醒周期相關的皮質下和皮質結構。而腹側被蓋區域的損傷會導致對疼痛的敏感性增加，當發生慢性疼痛時，腦干中縫核細胞失調導致長時間的睡眠不足和睡眠的不連續性。慢性疼痛可誘導多巴胺能信號發生改變從而影響腦干中縫核對睡眠和覺醒的調節[8]，同樣的傷害性刺激會破壞中樞神經系統多巴胺穩態，使多巴胺能通路從急性疼痛向慢性疼痛過渡，另外，多巴胺受體D1/D5參與啟動脊髓痛覺過敏反應和維持病理性疼痛的可塑性的機制，以調節下行多巴胺能投射參與下行疼痛起到關鍵作用[9]。

1.2.2 5-羥色胺信號通路

5-羥色胺水平的改變有助于初級傳入神經元的超極化或去極化，從而導致內源性疼痛途徑的激活。5-羥色胺還具有促進覺醒和抑制快速眼動睡眠的作用，可誘導催眠因子的合成或釋放，對慢波睡眠和快速眼動睡眠的發生起著輔助作用[10]。5-HT的神經元向丘腦、大腦皮層和基底前腦發送上升投射參與促進清醒狀態，同時向脊髓發送下行投射從而調節肌肉張力，引起頸部肌肉疼痛[11]。

1.2.3 去甲腎上腺素能通路

去甲腎上腺素的主要來源是藍斑（locus coeruleus，LC），藍斑通過對脊髓的投射調節下行去甲腎上腺素系統與脊髓對疼痛的調節，對去甲腎上腺素能核以及導水管周圍灰質（periaqueduct gray，PAG）或髓質前腹內側（anterior ventral medulla，RVM）的化學或電刺激將去甲腎上腺素釋放到脊髓腦脊液中，并產生被脊髓α2-腎上腺素能受體拮抗劑興奮的促痛作用，另外藍斑-去甲腎上腺素能系統通過激活位于多個皮層下結構（包括內側隔區、內側視前區和外側下丘腦）內的去甲腎上腺素β-和α1受體，發揮促進覺醒作用[12]。

1.3 阿片能信號通路

阿片受體具有使疼痛抑制能力降低并在下行疼痛調節系統中起主要作用，同時阿片受體位于多個調節睡眠和疼痛的細胞核團中，包括控制睡眠-覺醒周期的視交叉上核和在下行疼痛調節系統的PAG。失眠會改變中腦邊緣回路的μ和δ阿片受體敏感性降低或內啡肽分泌減少并下調中樞阿片受體，從而減弱μ阿片受體激動劑的鎮痛效果，此外，長時間剝奪快速眼動睡眠可能會使5-羥色胺能系統無法介導阿片系統發揮鎮痛作用[8,13]。

1.4 促炎細胞因子

睡眠不足或睡眠障礙會誘導低水平的全身炎癥反應及炎癥標志物[白細胞介素（IL）-6、IL-1和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]的循環水平升高，而慢性、低度炎癥反過來參與睡眠障礙的發生和維持[14]，同時，促炎細胞因子被認為即是炎性疼痛的重要介質也是骨骼肌致敏誘導機械性超敏反應的介質，通過介體間接誘導傷害感受器敏感化，使神經元細胞上特定受體直接激活神經元，從而使痛覺系統變得敏感[15]，常見的炎性細胞因子有IL-6、IL-1、TNF-α和前列腺素（PG）等。

1.4.1 IL-6

IL-6是由骨骼肌直接合成并釋放的一種B淋巴細胞產生的免疫球蛋白，IL-6及其受體在脊髓和背根神經節中呈現高表達并且可以引起機械性異常疼痛[16]。有研究表明，睡眠障礙參與促炎細胞因子IL-6被激活后升高有關且長時間的睡眠障礙引起的IL-6升高更明顯[17-18]，因此促炎細胞因子IL-6與頸性失眠相關。

1.4.2 IL-1和TNF-α

IL-1是最先被確定的增強痛覺的細胞因子[19]。在無菌性炎癥環境下頸椎間盤退化或突出性疼痛中均表現出IL-1和TNF-α的高表達，兩者還會影響椎間盤衰老、自噬及增殖[20]。IL-1和TNF-α被認為是一種睡眠調節物質，在動物體內穩態NREM睡眠調節中起主要作用，增加炎性細胞因子IL-1和TNF-α的含量可促進非快速眼動的數量和強度，并抑制快速眼動睡眠的數量，高劑量的IL-1可以抑制睡眠[21]。

1.4.3 PG

PG是參與覺醒和疼痛的重要介質，由不飽和脂肪酸組成，主要成份是花生四烯酸?；ㄉ南┧嵬ㄟ^環氧合酶（COX）催化花生四烯酸轉化成PGE2。PGE2具有促進和維持清醒狀態，其作用部位在下丘腦后部。PGE2能夠改變脊髓神經元的谷氨酸能興奮從而釋放和減少突觸抑制誘導疼痛和自發性疼痛[22]。由此可見，PG是參與炎癥疼痛和睡眠覺醒的關鍵介質。

1.5 運動節段囊狀韌帶受壓假說

囊狀韌帶是頸椎小關節的主要穩定結構，被認為是慢性頸痛的主要來源。長期不適當的脊柱姿勢刺激運動節段的囊狀韌帶，激活交感神經系統，增加頸部肌肉張力，引起關節囊韌帶松弛導致潛在關節不穩定，出現頸部脊柱周圍疼痛，繼而導致失眠[23]。睡眠同樣是一種天然的肌肉松弛劑，睡眠不足后會增加肌肉骨骼疼痛。

1.6 肌筋膜觸發點（myofascial trigger points，MRRPS）

MRRPS參與頸源性失眠患者疼痛的整個過程，在收縮、拉伸或刺激時發生疼痛，并引起遠處的牽涉性疼痛?；钚訫RRPS中存在中樞性致敏物質和化學介質（即緩激肽、血清素或P物質）參與頸痛患者的致敏過程。睡眠不足被證明與中樞性致敏有關[4]，同時睡眠質量與頸痛的強度呈負相關，MRRPS與疼痛強度、殘疾和睡眠質量之間存在一定的相關性[24]。

1.7 社會環境和遺傳因素

近年來越來越多的證據表明，社會環境和遺傳因素參與頸源性失眠的發病。有文獻報道，早期睡眠障礙和慢性頸痛之間大約有60%的表型相關性可歸于遺傳因素[25]。隨著年齡的增長，遺傳因素逐漸降低，環境因素成為主導，慢性頸痛約有33%與環境因素有關，而慢性頸痛和睡眠障礙兩者疊加大約有5%歸因于環境因素（包括吸煙、運動減少或基因問題等）。因此，通過預防性干預措施或其他策略改善因環境因素和遺傳因素導致頸痛伴有睡眠障礙變得尤為重要，值得進一步研究。

各種證據表明，失眠和慢性頸痛之間存在雙向關系甚至是共同參與神經生物學過程[26]，因此失眠和慢性頸痛可能共享相似或重疊的神經生物學和分子途徑。另有研究傾向于支持慢性頸痛可能導致失眠的推斷[27]。

2 結語

疼痛和睡眠是人類兩種不同的生理需求，疼痛被認為是人體的第五個生命體征，而睡眠則是生理上必不可少的個體功能，疼痛和睡眠之間的相互作用可導致個體的生物學和行為能力受損，可想而知頸源性失眠對生活工作帶來的負面影響。慢性頸痛導致睡眠質量差，相反高質量的睡眠可能在緩解頸痛的癥狀和恢復肌肉骨骼健康方面發揮重要作用。綜上所述，可以從多通路、多靶點、多角度的發病機制來早期識別和治療頸源性失眠，以及從頸源性失眠發病機制來改進藥理學和非藥物治療方法，為臨床帶來新思路。