妊娠期中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的危險因素研究進展

1 妊娠期激素變化

1.1 糖皮質激素(GCs)

多種途徑使用的GCs與CSC相關。Azad等[1]等研究發現,約12%的患者在發病前一年內接受過不同給藥途徑的GCs治療,包括口服、靜脈注射及肌肉注射等。然而,Liang等[2]研究發現,即使未接受過任何GCs治療,CSC患者的血清皮質醇水平及24小時尿皮質醇水平仍存在升高。提示GCs的內源性代謝活動也與CSC存在關聯。

GCs具有維持妊娠狀態及誘導胚胎發育的功能,在妊娠期間變化顯著。Liang等[3]研究發現皮質醇、可的松在中期妊娠持續上升,在分娩前即妊娠晚期到達頂峰,在分娩后下降。Park等[4]在研究11例妊娠CSC的患病情況時發現,CSC集中發生在第29孕周,且患者在分娩后視力均獲顯著改善。可見,GCs水平隨孕周的推移而升高,在分娩后隨即降低。而臨床研究表明CSC主要發生于妊娠晚期,且在分娩后,多數病例的癥狀可得到自然改善,這與GCs的水平改變相符。另外,在動物實驗中,通過注射GCs可以觀察到脈絡膜厚度的顯著增加,但是目前的臨床研究顯示,盡管孕婦的GCs水平有升高,但在沒有發生先兆子癇的情況下脈絡膜厚度并沒有顯著增厚[5-6]。推測發生CSC的孕婦與健康孕婦在GCs的代謝模式上可能存在差異,需要進一步前瞻性研究來驗證。

目前免疫熒光染色發現,RPE及脈絡膜中存在大量GCs受體表達[2],但GCs誘發CSC的潛在機制仍不清楚。據報道,GCs水平過高可能影響脈絡膜循環,降低脈絡膜血管的自我調節及改變脈絡膜毛細血管的滲透性,在大鼠上注射皮質酮后,可觀察到脈絡膜血管的顯著擴張[5]。

1.2 鹽皮質激素(MCs)

妊娠期間胎盤分泌大量雌激素,使血管緊張素原在肝臟的合成增多,進而導致醛固酮水平在妊娠期間逐漸上升[7],而升高的MCs可能是與妊娠CSC相關的因素之一。Zhao等[5]在大鼠上發現醛固酮可導致脈絡膜厚度增加,他們認為這與MCs上調小電導鈣依賴性鉀通道介導血管擴張效應,進而增加血管滲透性有關,提示MCs是CSC發生的潛在危險因素。該觀點得到了遺傳學研究的支持。van等[8]通過遺傳關聯研究發現定位于NR3C2基因的rs2070951是與慢性CSC相關的一個易感位點,而該基因則負責編碼MC受體(MR)。目前一些臨床研究也顯示MR拮抗藥物對CSC具有改善作用。Venkatesh等[9]通過前瞻性研究發現,依普利酮能改善視力及促進SRF吸收。然而,Lotery等[10]在對57例接受依普利酮治療的CSC患者與接受安慰劑治療的57例對照的研究中發現,依普利酮并沒有在視力改善上顯示出明顯優勢,且依普利酮組在改善SRF厚度的治療效果上劣于安慰劑。還有一個亟待解決的問題是,目前有關脈絡膜MR的研究都是通過大鼠、乳鼠等嚙齒動物完成的,尚沒有研究證明人類的脈絡膜組織具有同樣的MR表達。

1.3 性激素

性激素方面,由于CSC在男性中的高發病率,睪酮等雄激素被認為是與之相關的重要因素。在Zhao等[11]的研究中,與SRF未消退的CSC患者相比,SRF已消退的CSC患者血清總睪酮水平較低,但仍高于健康對照組。妊娠期間,孕婦的睪酮水平也存在顯著變化。Wang[12]等在對芬蘭322例孕婦的橫斷面研究中發現,孕婦的血清睪酮水平在妊娠早期便出現升高。然而,這些研究無法說明睪酮等雄激素與CSC發生直接相關,且目前在脈絡膜及RPE中僅發現微量的睪酮及其他雄激素受體的表達[7],因此睪酮參與CSC發生的具體致病機制有待進一步研究探明。

2 精神因素

2.1 壓力

心理壓力是多種疾病的發展誘因,也與眼部疾病密切相關。Sesar等[13]則發現CSC患者在面臨壓力時更為敏感,在生活中更容易積累壓力,與未患有CSC的健康對照組相比,CSC患者的壓力水平更高,處于高壓力狀態的CSC患者人數是健康對照組的3倍。而受到經濟、社會環境與家庭環境的影響,女性在妊娠期間面臨更多的壓力來源。而相較非妊娠女性,她們在處理壓力時存在更多阻力和干擾。約有6%的孕婦處于高壓力水平,而多達78%的孕婦處于中、低壓力水平[14]。可見不同程度的心理壓力在孕婦群體中普遍存在,對孕婦進行心理管理與心理支持可能有助于減少CSC的發病風險。

目前壓力如何參與CSC發病的具體機制尚不明確。可能的致病途徑是通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)的活動,進而改變下游GCs的代謝,影響脈絡膜血管微環境。精神因素對脈絡膜及RPE的影響可能是多途徑、多因素的,不同的影響因素可能在妊娠期共同參與CSC的發病。

2.2 心理障礙

許多CSC患者伴有焦慮、抑郁等心理障礙,研究表明妊娠期頻發的心理障礙與CSC可能存在關聯。Ji等[15]在對134例CSC患者及134例對照的研究中發現,CSC患者中抑郁及焦慮的發生率顯著高于健康對照組。Kim等[16]則發現,相比于抑郁程度低的CSC患者,抑郁程度嚴重的CSC患者具有更大的脈絡膜高滲透區。

心理障礙可能同樣通過影響GCs代謝參與CSC發生,研究發現抑郁可降低GCs介導的HPAA負反饋回路敏感性,從而促使皮質醇等GCs水平升高[17]。

3 循環系統

3.1 血容量增加

脈絡膜具有豐富的血管結構,這一特征使脈絡膜容易受到循環系統改變帶來的影響,比如妊娠期間血容量增加及其他血流動力學改變等。Spaide等[18]發現存在渦靜脈阻塞、頸動脈-海綿竇瘺情況下,脈絡膜表現出靜脈擴張、延遲充盈及血管滲透性提高。因此他們認為靜脈外流受阻是CSC的病因之一,脈絡膜血容量增加導致血管內壓力升高造成管壁損害,滲透壓力增加進一步損傷RPE屏障功能并產生SRF。Brinks[7]等則提出脈絡膜同時受到高負荷狀態與GCs的影響,使脈絡膜血管內皮功能及RPE細胞間的緊密連接受損,最終導致滲漏發生。推測妊娠期間循環血容量增加及血液高凝狀態等因素可能提升脈絡膜的靜脈外流阻力,從而為CSC的發病創造條件。吻合支是當血管處于高負荷時常見的代償反應,超過90%的CSC及其他肥厚型脈絡膜譜系疾病患者具有渦靜脈吻合支樣改變[19]。但目前尚沒有研究報道渦靜脈在妊娠期間的形態變化,隨著眼底影像學技術的發展,光相干斷層掃描血管造影等手段可以在避免使用造影劑的情況下顯示孕婦的脈絡膜結構特點,期望未來進一步研究以明確脈絡膜高負荷機制是否與妊娠CSC存在相關。

3.2 血壓波動

血壓變異性(BPV)指血壓在固定時間周期內的變化程度。有研究等[20]利用動態血壓監測發現CSC患者在晝間及24小時內的BPV指數均存在升高,提示CSC患者可能存在不穩定的血壓波動。同時,妊娠期間BPV總體增加,且收縮壓BPV隨孕周推移升高[21]。深入研究BPV等相關的血流動力學指標可以為評估妊娠期間CSC的患病風險提供新的參考依據。

4 阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)

OSA也是與妊娠CSC相關的一個危險因素。妊娠期間因體重增加及舌增大等因素,孕婦具有較高的患病風險,OSA在妊娠早期的患病率為10.7%,在妊娠晚期則增加至24.1%[22]。OSA已成為影響孕婦睡眠質量的一大原因,并被認為與多種不良妊娠結局有關,危害孕婦及胎兒的健康。一項回顧性隊列研究顯示CSC的發病率隨OSA的診斷而增加[23]。其致病機制可能與夜間反復缺氧導致的類應激源樣改變,刺激HPAA致其功能失調有關。

改善缺氧可能減少CSC的發生風險。Liu等[24]的研究發現接受持續氣道正壓通氣治療(CPAP)的OSA患者發生CSC的患病率顯著降低。由此可見,對于患有OSA的孕婦,CPAP等多學科的聯合干預對妊娠CSC的預防具有潛在價值。

5 總結與展望

綜上所述,大量研究顯示皮質類固醇、精神壓力、情緒障礙、循環系統改變及OSA等對CSC在妊娠期間的發生均存在影響。多個因素和CSC的發病趨勢在時間上呈現出一致性,目前還需要更多的前瞻性研究明確不同因素在妊娠過程中與CSC的關系。對妊娠期間原發或繼發的病理性改變如高血壓疾病、OSA等進行干預,對孕婦進行定期心理疏導等可能對預防妊娠CSC具有積極意義。雖然這些因素在妊娠期間的具體作用機制尚不明確,但HPAA軸活動失調是部分危險因素的共同作用機制,表明內源性GCs對脈絡膜血管微環境的影響是妊娠CSC發病的關鍵。此外,BPV、血清及唾液皮質醇水平等可能是評估妊娠CSC發病風險的潛在生物標志物,通過更高等級的循證醫學證據明確量化不同干預手段在其中的影響是未來的研究方向。