滋陰地黃湯治療濕性年齡相關性黃斑變性的臨床研究

楊艷 梅子寒 王煒 劉和忠

年齡相關性黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration,AMD)是視力喪失的主要原因[1]。AMD病因復雜,高血壓、吸煙、飲食等全身因素或黃斑色素紊亂、軟性玻璃膜疣等眼局部因素都可能與該病發生、發展相關。AMD可分為干性和濕性(wAMD),盡管wAMD臨床發病率15%左右,但在AMD中其致盲率高達90%[2],因此,臨床十分重視對wAMD的預防和治療。wAMD西醫治療有經瞳孔溫熱療法、微脈沖激光、光動力療法以及抗VEGF治療等,其中又以抗VEGF為wAMD的常用手段[3-4],但抗VEGF藥物存在半衰期短、復發率較高等不足。因此,能夠找到一種有效發揮治療作用且價格低廉的藥物具有重要意義。wAMD屬中醫學“視瞻昏渺”、“瞳神絡病”等范疇,祖國傳統醫學認為該病多由肝血不足、腎精虧虛所致[5],以補益肝腎為治則,筆者以此擬定滋陰地黃湯并用于wAMD的臨床治療,現將治療效果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

前瞻性地選取2018年6月至2022年8月南京市中心醫院眼科收治的60例(60只眼)wAMD患者作為研究對象。診斷標準:(1)西醫診斷:參照文獻[6],并經吲哚青綠脈絡膜血管造影確診;(2)中醫診斷標準參照《中醫眼科學》[7]肝腎虧虛:視力下降、視物變形,咽干口燥、腰膝酸軟、頭暈健忘、耳鳴目眩、失眠多夢,舌紅少苔,脈細。納入標準:(1)臨床資料完整,且患者均知情并同意參與研究;(2)無眼部用藥禁忌癥或中藥過敏者。排除標準:(1)除基礎疾病外,合并糖尿病視網膜病變、近視性黃斑變性等其他眼部疾病;(2)既往眼部激光、手術史;(3)合并肝腎功能損傷、惡性高血壓等疾病;(4)嚴重藥物或酒精依賴者;(5)同時參與其他研究者。按照簡單數字隨機表法隨機分成對照組和觀察組,各30例。對照組男19例、女11例,年齡(65.80±5.68)歲,脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)分型,典型性9例、隱匿性21例,眼別,左眼14例、右眼16例。觀察組男21例、女9例,年齡(66.73±5.91)歲,CNV分型,典型性10例、隱匿性20例,眼別,左眼13例、右眼17例。兩組患者性別、年齡、CNV分型等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具可比性。本研究嚴格遵守赫爾辛基宣言,患者均知情并簽署知情同意書(經醫院倫理委員會批準,倫理號2020SEZ-003)。

1.2 治療方法

兩組患者均給予康柏西普(生產廠家:成都康弘生物科技有限公司;批準文號/生產許可證號:國藥準字S20130012;生產規格:10 mg/ml、0.2 ml/支)玻璃體腔注射治療,注射前72 h給予左氧氟沙星滴眼液(生產廠家:蘇州工業園區天龍制藥有限公司;批準文號/生產許可證號:國藥準字H20173405;生產規格:0.488%、5 mL、24.4 mg)滴眼,4次/d;常規消毒鋪巾后于患眼角膜緣后3.5～4.0 mm處經睫狀體平坦部進針注入0.5 mg/0.05 mL康柏西普,加用左氧氟沙星眼用凝膠(生產廠家:湖北遠大天天明制藥有限公司;批準文號/生產許可證號:國藥準字H20040234;生產規格:5 g)后無菌紗布包扎,術后給予醋酸潑尼松龍滴眼液[生產廠家:Allergan Pharmaceuticals Ireland;批準文號/生產許可證號:H20171243) ;生產規格:50 mg/5 mL]、左氧氟沙星滴眼液點眼1周;康柏西普1次/月、連續治療3個月。觀察組在此基礎上于首次康柏西普治療時起加用滋陰地黃湯,組方:生地黃65 g、熟地黃50 g、柴胡24 g、酒當歸15 g、黃芩15 g、地骨皮9 g、黃連9 g、天冬9 g、五味子9 g、人參6 g、枳殼6 g、炙甘草6 g,加水煎煮400 mL,分早晚兩次溫服,每次200 mL,以上藥材均由江蘇省第二中醫院中藥房提供并代為煎煮,持續治療3個月。

1.3 觀察指標

(1)最佳矯正視力(bestcorrectedvisualacuity,BCVA):采用國際標準小數視力表并轉換成最小分辨角logMAR視力,對兩組患者治療前、治療1周、治療3個月的BCVA進行評價。(2)黃斑中心視網膜凹厚度(centralfovealthickness,CFT)。(3)血清指標。采集兩組患者治療前、治療3個月的血清標本,采用ELISA檢測血管內皮生長因子(vascularendothelialcellgrowthfactor,VEGF)、轉換生長因子-β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)水平并比較。(4)不良反應。統計兩組患者治療過程中出現的不良反應,并比較。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組BCVA比較

兩組患者BCVA重復測量方差結果顯示,時間因素、組別因素及組別與試點交互作用均對患者BCVA存在影響(P均<0.05)。兩組患者治療3個月logMAR視力均低于治療前、治療1個周(P均<0.05);兩組患者治療前logMAR視力比較差異無統計學意義(P>0.05),治療1周、治療3個月觀察組logMAR視力均低于對照組(P均<0.05)。詳表1。

表1 兩組患者BCVA比較

2.2 兩組CFT比較

兩組患者CFT重復測量方差結果顯示,時間因素、組別因素及組別與試點交互作用均對患者CFT存在影響(P均<0.05)。兩組患者治療3個月CFT均低于治療前、治療1周(P均<0.05);治療1周、治療3個月觀察組CFT均低于對照組(P均<0.05)。詳表2。

表2 兩組患者CFT比較

2.3 兩組血清指標比較

兩組患者治療3個月VEGF、TGF-β1均低于治療前(P均<0.05)。治療前,兩組VEGF、TGF-β1比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后觀察組VEGF、TGF-β1均低于對照組(P均<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血清指標比較

2.4 安全性

觀察組在治療過程中出現1例結膜充血,對照組出現2例結膜充血。兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(3.33% vs 6.67%,χ2=0.351,P=0.554)。

3 討論

wAMD是年齡相關性黃斑變性的重要分型,其病理性新生血管繼而引發網膜滲出、出血、脫離、機化及瘢痕等繁雜的一系列病理變化[8]。一般情況下,視網膜內血管生成促進因子與抑制因子之間保持著動態平衡,但在全身因素或(和)眼局部因素下這種平衡打破致使脈絡膜新生血管異常生長將穿透脈絡膜、Bruch膜,出現滲出、出血等改變,引發系列繼發性病理改變[9]。同時,視網膜受損區域在炎性浸潤下,產生具有活性的TGF-β1,TGF-β1與受體結合通過TGF-β/Smads信號通路刺激膠原纖維分泌致使損傷區域纖維瘢痕化[10]。wAMD導致患者視力、視覺質量嚴重受損,致使患者生活質量嚴重下降。受我國人口結構、臨床診療技術的發展及糖尿病、高血壓等代謝疾病的流行,wAMD的臨床檢出率日趨增長,在此背景下,wAMD將造成重大社會經濟負擔,如何高效治療該病也成為臨床醫師關注重點。基于wAMD的發生機制,臨床常采取抗VEGF治療該病。康柏西普為我國自主研發的單克隆抗體藥物,其與VEGF具有較高的親和力,同時可阻斷VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子(placentagrowthfactor,PIGF)等因子達到治療wAMD的目的[11],又因康柏西普可通過與VEGF結合無活性復合物、胞飲作用而蛋白水解,具有一定的安全性,因此,臨床上可用于治療新生血管性青光眼、視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫、視網膜毛細血管瘤等多種眼科疾病。本研究顯示,兩組患者治療后BCVA、CFT均得到改善,且治療后血清VEGF、TGF-β1水平均低于治療前,且對照組患者治療期間未出現明顯不良反應,表明康柏西普治療wAMD的有效性及安全性。但應用抗VEGF藥物需要長期維持wAMD患者視力穩定或改善其治療費用較大,此外,長期持續、合理的治療方案受患者依從性影響,因此,需要能提高wAMD的治療效果又相對低廉的治療手段是患者和臨床醫師關注的一大重點。

中醫并無wAMD一名,按其臨床表現可歸屬于“視直如曲”、“視瞻昏渺”等范疇、認為該病與肝腎虧虛密切相關,概因臟腑功能減退,或肝腎陰虛,不能制約陽氣,虛火上炎,灼傷目絡,或脾虛氣弱,不能攝血致眼底網膜下新生血管,甚至可見其周圍出血;或見脾失健運,不能運化水濕,以致水濕聚而生痰,痰濕上泛,積聚于目,可見眼底黃斑水腫、滲出等癥。治療上多以滋補肝腎、降火止血、補氣攝血、行瘀消滯、補氣健脾、燥濕化痰為主,本研究以肝腎陰虛型wAMD為研究對象,以滋陰降火,行瘀消滯為治療原則,方用滋陰地黃湯加減,方中取用大量生地、熟地為君藥,滋補肝腎、填精益髓,同時清虛熱,降虛火以涼血止血,當歸補血,酒用加強活血之力,柴胡行氣疏肝,使補而不滯,合用為臣藥,以行瘀消滯,佐以枳殼理氣行滯,黃芩、黃連清熱瀉火,兼以燥濕,使滋而不膩,天冬養陰生津潤燥,地骨皮增強生地降虛火之力,考慮患者多年高體虛,脾氣虛弱,亦可致氣不攝血,故酌加人參大補元氣、生津養血,五味子益氣生津,兼之收斂止血,炙甘草調和諸藥,共奏滋補肝腎、行氣消滯、活血消瘀之功。現代藥理學證實:地黃多糖可通過NLRP3/caspase-1信號通路保護人晶狀體上皮細胞[12];柴胡皂苷D、黃芩苷均可調節VEGF及炎性因子減輕視網膜微血管滲透性以達到保護大鼠視網膜的效果[13-14],當歸多糖可作用于Nrf2/HO-1通路以改善大鼠視網膜缺血-再灌注損傷[15]。本研究結果顯示,觀察組治療后VEGF、TGF-β1均低于對照組,提示,滋陰地黃湯可作用于VEGF、TGF-β1等細胞因子以改善其臨床治療效果。本研究觀察滋陰地黃湯聯合治療能通過作用于VEGF、TGF-β1等細胞因子提高臨床治療效果,但也存在一定的局限性:盡管臨床已有許多治療手段可以緩解或者改善wAMD的臨床癥狀,但wAMD干預后存在較高復發率,經抗VEGF治療2年內復發率在74%以上[16],受患者流動性較大、觀察時間較長等影響,本研究未能收集兩組患者復發等資料并分析,有待于后續進一步研究。

綜上所述,滋陰地黃湯聯合康柏西普可降低血清VEGF、TGF-β1水平,提高wAMD的治療效果,且安全性可靠。