白介素6/白介素10 比值聯(lián)合乳酸對(duì)急性呼吸窘迫綜合征患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

孟青山，譚營(yíng)帥，王柳，池穎穎，邢麗華

作者單位：450052河南省鄭州市，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是由各種肺內(nèi)和肺外致病因素引起的肺泡毛細(xì)血管通透性增加導(dǎo)致的急性低氧性呼吸衰竭［1-2］，約占重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）患者的10.4%［3］，病死率可達(dá)35%～45%［4］。在ARDS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，促炎因子和抗炎因子失衡導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴起著至關(guān)重要的作用［5-6］。白介素6（interleukin-6，IL-6）是由多種免疫細(xì)胞分泌的一種促炎細(xì)胞因子，是細(xì)胞因子風(fēng)暴的核心因子，其水平反映了體內(nèi)炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度［7］；白介素10（interleukin-10，IL-10）是一種主要由Th2細(xì)胞分泌的抗炎和免疫抑制細(xì)胞因子，其在炎癥反應(yīng)早期發(fā)揮抗炎作用［8］。研究表明，ARDS患者IL-6及IL-10表達(dá)異常，且其與患者預(yù)后密切相關(guān)［9-11］。有研究表明，IL-6/IL-10比值可以反映體內(nèi)免疫失衡的嚴(yán)重程度并判斷炎癥反應(yīng)情況［12-13］。乳酸是反映危重癥患者無(wú)氧代謝和組織灌注水平的敏感指標(biāo)，對(duì)患者預(yù)后評(píng)估具有重要意義［14-15］。本研究旨在分析IL-6/IL-10比值聯(lián)合乳酸對(duì)ARDS患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年6月—2023年4月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房（respiratory intensive care unit，RICU）收治的ARDS患者130例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）符合ARDS柏林定義［16］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）器官移植術(shù)后者；（2）嚴(yán)重肝腎疾病者；（3）入院時(shí)間＜48 h者；（4）妊娠期及哺乳期婦女；（5）惡性腫瘤放療或化療者；（6）并發(fā)急性心腦血管事件者；（7）臨床資料不完整者。本研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2023-KY-0926）。

1.2 臨床資料收集

收集患者一般資料〔年齡、性別、基礎(chǔ)疾病（高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管病、腫瘤）、吸煙史、飲酒史、入住RICU 24 h內(nèi)的急性生理與慢性健康評(píng)價(jià)系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評(píng)分〕及入住RICU 24 h內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔WBC、Hb、PLT、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、ALT、白蛋白、肌酐、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、CD3+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值、IL-6、IL-10、IL-6/IL-10比值、乳酸〕。

1.3 預(yù)后

根據(jù)患者入住RICU后28 d預(yù)后情況將其分為好轉(zhuǎn)組和惡化組。惡化組需滿足以下條件：（1）因病情惡化或嚴(yán)重并發(fā)癥需應(yīng)用更高級(jí)別的生命支持措施；（2）無(wú)法撤離呼吸機(jī)或撤機(jī)失敗；（3）院內(nèi)死亡或因病情危重而自動(dòng)出院。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析探討ARDS患者預(yù)后的影響因素；采用ROC曲線分析IL-6/IL-10比值、乳酸及二者聯(lián)合對(duì)ARDS患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積比較采用Delong檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 好轉(zhuǎn)組與惡化組患者臨床資料比較

兩組患者年齡、男性占比、合并高血壓者占比、合并糖尿病者占比、合并冠心病者占比、合并腦血管病者占比、合并腫瘤者占比、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、WBC、Hb、PLT、MLR、ALT、肌酐、PCT、CD3+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者APACHEⅡ評(píng)分、NLR、白蛋白、CRP、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值、IL-6、IL-10、IL-6/IL-10比值、乳酸比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 好轉(zhuǎn)組與惡化組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between improved group and deteriorated group

2.2 ARDS患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析

以ARDS患者預(yù)后為因變量（賦值：好轉(zhuǎn)=0，惡化=1），以表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（APACHEⅡ評(píng)分、NLR、白蛋白、CRP、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值、IL-6、IL-10、IL-6/IL-10比值、乳酸；因CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值，IL-6、IL-10與IL-6/IL-10比值存在共線性，故僅納入CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、IL-6/IL-10比值）為自變量（均為實(shí)測(cè)值），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，APACHEⅡ評(píng)分、IL-6/IL-10比值、乳酸是ARDS患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 ARDS患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing of prognosis factors in patients with ARDS

2.3 IL-6/IL-10比值、乳酸及二者聯(lián)合對(duì)ARDS患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，IL-6/IL-10比值、乳酸及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)ARDS患者預(yù)后惡化的曲線下面積分別為0.783〔95%CI（0.703～0.862）〕、0.791〔95%CI（0.708～0.874）〕、0.855〔95%CI（0.789～0.922）〕，最佳截?cái)嘀捣謩e為18.75、1.85 mmol/L，靈敏度分別為0.633、0.785、0.803，特異度分別為0.821、0.722、0.644，見(jiàn)圖1。二者聯(lián)合預(yù)測(cè)ARDS患者預(yù)后惡化的曲線下面積大于IL-6/IL-10比值、乳酸單獨(dú)預(yù)測(cè)ARDS患者預(yù)后惡化的曲線下面積，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z值分別為2.055、2.280，P值分別為0.045、0.023）。

圖1 IL-6/IL-10比值、乳酸及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)ARDS患者預(yù)后惡化的ROC曲線Figure 1 ROC curve of IL-6/IL-10 ratio, lactic acid and their combination in predicting the deterioration of prognosis of patients with ARDS

3 討論

ARDS是一種急性呼吸系統(tǒng)疾病，感染、創(chuàng)傷等各種肺內(nèi)外因素引起的過(guò)度炎癥反應(yīng)、免疫失衡及失控的細(xì)胞因子風(fēng)暴是ARDS發(fā)生的重要環(huán)節(jié)［17-18］。PCT、CRP等炎癥指標(biāo)雖可在一定程度上反映機(jī)體炎癥反應(yīng)，但均非免疫反應(yīng)的直接指標(biāo)［19-20］。NLR、MLR常用來(lái)評(píng)估炎癥和免疫狀態(tài)，但其影響因素較多，缺乏特異性［21］。IL-6與IL-10是與機(jī)體免疫反應(yīng)密切相關(guān)的促炎和抗炎細(xì)胞因子，細(xì)胞因子風(fēng)暴由關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子IL-6放大，而抗炎細(xì)胞因子IL-10可控制促炎反應(yīng)，對(duì)比單一的炎癥指標(biāo)，IL-6/IL-10比值更能反映促炎-抗炎反應(yīng)失衡程度。IL-6/IL-10比值在重癥肺炎、COVID-19患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值已得到驗(yàn)證［22-23］，但在ARDS患者中該指標(biāo)的臨床價(jià)值尚未得到證實(shí)。乳酸是機(jī)體無(wú)氧糖酵解的產(chǎn)物，ARDS患者由于存在難以糾正的低氧血癥和循環(huán)灌注不足，其機(jī)體組織氧供失衡，產(chǎn)生大量乳酸，進(jìn)而使乳酸水平進(jìn)行性升高，有研究表明，乳酸水平升高提示患者病情危重和預(yù)后不良［24］。因此，通過(guò)測(cè)定炎癥細(xì)胞因子水平及乳酸對(duì)ARDS患者預(yù)后進(jìn)行早期評(píng)估具有重要臨床意義。

IL-6是一種對(duì)免疫反應(yīng)至關(guān)重要的多效性細(xì)胞因子，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)急性期炎癥反應(yīng)，促使機(jī)體炎癥反應(yīng)加重［25］。研究表明，在感染性疾病中，IL-6表達(dá)水平與呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并可反映病情嚴(yán)重程度［26］；IL-6過(guò)表達(dá)對(duì)淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出毒性作用，其可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞耗竭［27］。IL-10是一種有效的抗炎因子和免疫抑制因子，其通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的激活來(lái)減少炎癥因子的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕炎性損傷［8］。本研究結(jié)果顯示，惡化組CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較好轉(zhuǎn)組下降，CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值較好轉(zhuǎn)組升高，但CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)并非是ARDS患者預(yù)后的影響因素。惡化組IL-6、IL-10、IL-6/IL-10比值高于好轉(zhuǎn)組，提示ARDS患者早期即存在促炎/抗炎反應(yīng)失衡，其可引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集并活化、肺泡上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、肺泡氣體交換功能喪失，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的低氧血癥。IL-10早期升高是對(duì)機(jī)體高炎癥狀態(tài)的一種代償性反應(yīng)，可間接反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度［28］。證據(jù)表明，ARDS是一種異質(zhì)性疾病，可分為高炎型ARDS和低炎型ARDS兩種不同亞型［29］，高炎型ARDS患者血漿炎癥標(biāo)志物水平更高，更易發(fā)生休克和代謝性酸中毒，預(yù)后更差；在治療策略方面，高炎型ARDS患者更可能從開放的液體治療策略中獲益［30］。本研究結(jié)果還顯示，惡化組乳酸高于好轉(zhuǎn)組。既往研究表明，針對(duì)ARDS患者進(jìn)行乳酸監(jiān)測(cè)可準(zhǔn)確評(píng)估其組織灌注及循環(huán)功能，為個(gè)體化液體管理和循環(huán)支持提供依據(jù)［31］。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，IL-6/IL-10比值、乳酸是ARDS患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。ROC曲線分析結(jié)果顯示，IL-6/IL-10比值、乳酸及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)ARDS患者預(yù)后惡化的曲線下面積分別為0.783、0.791、0.855，二者聯(lián)合預(yù)測(cè)ARDS患者預(yù)后惡化的曲線下面積大于IL-6/IL-10比值、乳酸單獨(dú)預(yù)測(cè)ARDS患者預(yù)后的曲線下面積，提示二者聯(lián)合對(duì)ARDS患者預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

4 結(jié)論

綜上所述，APACHEⅡ評(píng)分、IL-6/IL-10比值、乳酸是ARDS患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，IL-6/IL-10比值聯(lián)合乳酸對(duì)ARDS患者預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，早期監(jiān)測(cè)IL-6/IL-10比值及乳酸有助于評(píng)估ARDS患者的預(yù)后，為個(gè)體化治療提供參考。本研究存在一些局限性：首先，本研究為單中心回顧性研究，可能存在一定偏倚；其次，本研究未能動(dòng)態(tài)觀察細(xì)胞因子及乳酸的變化及其對(duì)液體治療的影響；最后，ARDS患者病因復(fù)雜，個(gè)體差異較大。因此，今后有必要進(jìn)行大樣本量、多中心研究并分析ARDS患者細(xì)胞因子、乳酸的動(dòng)態(tài)變化。

作者貢獻(xiàn)：孟青山、譚營(yíng)帥、邢麗華進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的可行性分析；孟青山、王柳、池穎穎進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；孟青山進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；邢麗華對(duì)文章進(jìn)行質(zhì)量控制及校對(duì)，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。