口服轉移因子聯合第二代抗組胺藥治療慢性蕁麻疹患者療效和安全性的系統評價

席廣鵬，鐘曉巖

1.哈爾濱醫科大學附屬第二醫院變態反應科，黑龍江 哈爾濱 157131；

2.哈爾濱醫科大學基礎醫學院微生物教研室，黑龍江 哈爾濱 157131

蕁麻疹是由人體皮膚和黏膜小血管擴張、滲透性增強而出現的一種局限性水腫反應［1］。其中，癥狀每天發作或間歇發作，持續時間≥6 周的又稱為慢性蕁麻疹，大多數誘因不清楚［2］。有研究［3］表明，其發病機制可能與患者的免疫功能異常有關。對于慢性蕁麻疹，第二代非鎮靜抗組胺藥是治療的首選［1］，但該類藥物屬于單純對癥治療的藥物，使用復發率高，且只能緩解部分患者的病情［4］。轉移因子是哺乳動物白細胞中的一種可透析小分子，可將供體的細胞免疫功能轉移到受體，提高受體的免疫功能［5］，無種屬差異，是一種安全的免疫調節劑［6］，且價格低廉，適合廣大基層醫院使用。既往轉移因子用于治療感染性疾病和過敏性疾病的療效比較確切［5，7］。近年來，許多臨床研究嘗試使用口服轉移因子聯合第二代抗組胺藥治療慢性蕁麻疹，取得了良好的治療效果，但缺乏系統的循證醫學依據。基于此，本研究旨在采用Meta分析方法，對口服轉移因子聯合第二代抗組胺藥治療慢性蕁麻疹患者的療效和安全性進行系統評價，為其臨床應用提供依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索策略：按照PRISMA（2009）標準［8］，文獻檢索分別在外文數據庫（Cochrane Library、EMBASE、PubMed）和中文數據庫（萬方、中國知網、維普）中進行。英文檢索詞為“transfer factor”“Lawrence transfer factor”“dialyzable leukocyte extract”“chronic urticaria”“urticaria”“antihistamines”“antihistamine”，中文檢索詞為“轉移因子”“勞倫斯轉移因子”“透析白細胞提取液”“慢性蕁麻疹”“蕁麻疹”“抗組胺藥”。檢索時間從數據庫建立到2022 年6 月9 日，語言為中文或英文，刊物類別不限。同時，檢索符合入選條件的文獻中引用的參考文獻，以避免遺漏。2 名研究人員獨立進行了文獻搜索和篩選，通過討論解決了分歧。

1.2 入選標準

納入標準：（1）研究類型為隨機對照試驗或半隨機對照試驗、盲法或非盲法。（2）研究對象必須符合慢性蕁麻疹的診斷標準［9］，即主要臨床癥狀為瘙癢和風團，疾病持續時間大于或等于6 周，每周癥狀出現2 次以上。受試者年齡、性別、樣本量不限。治療前2 周內，沒有使用過口服的糖皮質激素或其他起免疫抑制作用的藥物。排除標準：（1）試驗的設計或統計學方法有明顯缺陷的文獻。（2）未給出患者皮疹和癥狀改善情況及沒有清晰描述結果的文獻。（3）同一作者多次發表的，內容相似的文獻（僅納入其最新研究結果）。（4）由于食物或藥物過敏引起的急性蕁麻疹，以及由于丘疹性蕁麻疹（如蚊蟲叮咬引起）和物理性原因引起的蕁麻疹。

1.3 干預措施

對照組常規采用第二代抗組胺藥進行治療，試驗組在對照組治療基礎上額外服用轉移因子（膠囊或口服液，以其中的多肽含量計算用量）。抗組胺藥和轉移因子的給藥途徑均為口服。

1.4 評價指標

（1）治療的療效是最主要的觀察指標。采用4 級評分法對皮疹數、皮疹直徑、水腫程度、發作頻率、患者瘙癢嚴重程度及每次發作時癥狀的持續時間進行癥狀評分。以癥狀評分降低指數（symptom score reduce index，SSRI）作為療效評價指標，SSRI=（治療前得分—治療后得分）／治療前得分×100%。根據SSRI 值，將療效分為治愈（SSRI≥90%）、明顯改善（60%≤SSRI≤89%，文獻［10］中SSRI 為70%～90%）、部分改善（20%≤SSRI≤59%）及無效（SSRI＜20%）4 種，治愈例數和明顯改善例數計入總有效例數，對比兩組患者的總有效率。（2）次要結局指標為用藥后不良反應的發生率。

1.5 數據提取

對于收集到的文獻，2名研究人員嚴格按照入選標準進行篩選，提取病例數據并相互檢查。如果遇到不同意見，通過討論解決。如果遇到文章中描述不清楚或缺失的信息，通過郵件方式與作者溝通，以獲取需要的信息。

1.6 納入文獻質量評價

采用Cochrane 偏倚風險評價工具［11］對納入文獻質量進行評價，包括分配方法是否為隨機分配、分配方案是否隱藏、有沒有采取盲法、結果數據的完整性、研究結果是否存在選擇性報告、其他的偏倚來源等。由2 名研究人員根據以上內容對所納入的文獻進行質量評估，如有異議，雙方協商解決。

1.7 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行數據統計和分析。對納入研究的異質性采用χ2檢驗，若合并在一起的這些研究間比較，差異有統計學意義（P≤0.10，I2≥50%），則采用隨機效應模型。若合并在一起的這些研究間比較，差異無統計學意義（P＞0.10，I2＜50%），則采用固定效應模型。采用薈萃分析森林圖表示系統評價的結果，以OR 作為合并統計量值，并計算95%置信區間（95%CI）。以P＜0.05為差異有統計學意義。采用漏斗圖代表發表（出版物）偏倚，若有偏倚，則會出現左右兩邊并不對稱的漏斗圖，不對稱性越明顯，代表偏倚程度越大。

2 結果

2.1 檢索結果及納入研究文獻的基本特征情況

初步檢出文獻151 篇，其中，來自萬方數據庫51 篇、維普數據庫37 篇、中國知網數據庫45 篇、EMBASE 數據庫3 篇、PubMed 數據庫3 篇。根據入選標準，剔除重復文獻，共獲得11 篇符合要求的文獻［10，12-21］，文獻中描述的研究都是位于中國的單中心隨機對照試驗，一共納入患者1 073例。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的一般特征情況

2.2 納入文獻質量評價情況

在本研究選取的11 篇文獻中，有6 篇在分組時采用了隨機分配方案［12-13，15，17-18，20］，屬于風險“低偏倚”，“按照治療方法的不同”進行分組的有1 篇文獻［10］，屬于風險“高偏倚”。有4 篇文獻［14，16，19，21］提到“隨機分組”，但并沒有明確介紹分配方案，所以風險為“不清楚”。11 篇文獻中沒有1 篇提到分配方案是否隱藏，因此可能存在選擇偏差。沒有明確說明是否對結果進行盲評，也沒有使用安慰劑作為對照，因此可能存在測量偏差。所有研究都沒有進一步討論其他偏倚來源。文獻質量評價的具體情況見表2。

表2 納入文獻的質量評價情況

2.3 兩組患者有效率情況

納入的11 項研究［10，12-21］均比較了試驗組和對照組的治療有效率，兩組患者比較，差異無統計學意義（P=0.98，I2=0），因此本研究采用固定效應模型。治療效果比較的薈萃分析結果表明，兩組患者比較，差異有統計學意義［OR（95%CI）=3.25（2.46，4.30），P＜0.01］，見圖1。這說明轉移因子聯合抗組胺藥治療效果優于單獨使用抗組胺藥。

2.4 兩組患者不良反應發生情況

有9 項研究［10，12-15，18-21］對治療過程中的不良反應進行了總結，除了秦玲［19］的研究顯示“試驗組和對照組患者均未見明顯不良反應”外，其余研究中均有患者出現嗜睡、乏力、困倦、口干、惡心、頭痛等身體不良反應，部分患者屬于對照組，部分屬于試驗組。兩組患者比較，差異無統計學意義（P=0.68，I2=0%），因此采用固定效應模型進行薈萃分析。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義［OR（95%CI）=0.71（0.42，1.22），P=0.22］，見圖2。這說明聯合用藥并沒有增加不良反應的發生率。

2.5 兩組患者治療有效率情況的發表偏倚情況

該漏斗圖的左右兩側并非完全對稱，表明可能存在未公布的負面結果，有發表偏倚存在，見圖3。

圖3 兩組患者治療有效率情況的發表偏倚漏斗圖

2.6 兩組患者不良反應發生情況的發表偏倚情況

該漏斗圖水平方向并未完全對稱，反映了可能也有發表偏倚存在，也可能是由于只納入了9 篇文獻，所以不能足夠準確地評估發表偏倚，見圖4。

圖4 兩組患者不良反應發生情況的發表偏倚漏斗圖

3 討論

慢性蕁麻疹是一種以反復發作的水腫樣風團、劇烈瘙癢為主要表現的臨床常見疾病，影響全球15%～25%的人群［22］，讓患者的日常生活質量受到嚴重影響。肥大細胞是慢性蕁麻疹發病機制中重要的效應細胞，而淋巴細胞在肥大細胞的病理性激活中發揮重要作用，活化淋巴細胞可以直接接觸［23］或通過分泌Th1/Th2 細胞因子（IL-4，IL-5，INF-γ）的方式［24］促進肥大細胞脫顆粒，釋放炎性介質。在慢性蕁麻疹患者中，T 細胞激活標志物與肥大細胞脫顆粒標志物成正比，特別是對于體內存在FcεR1 陽性抗體的患者［25］。此外，有研究［3］顯示，慢性蕁麻疹的發病機制可能與自身免疫因素有關，在多數慢性蕁麻疹患者體內檢測到了針對肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面FcεRIα或結合IgE 的自身抗體及FcεR1α特異性的T 淋巴細胞。這說明T細胞在慢性蕁麻疹患者的發病過程中可能發揮重要作用。而口服轉移因子可以在人體中誘導INF-γ、骨橋蛋白、RANTES 及β防御素-2 的mRNA 表達，發揮雙向的免疫調節作用，尤其可以作用于T 細胞免疫，調節Th1/Th2 的反應［7］。因此，轉移因子可能對慢性蕁麻疹的治療具有積極的輔助作用。本研究結果說明口服轉移因子聯合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹患者有較好的療效和可靠的安全性。本研究也有一定的局限性：慢性蕁麻疹的復發率很高，但只有1 篇文獻，對用藥后的復發情況進行了研究。臨床上，轉移因子的用藥途徑包括口服和皮下注射，因為目前口服途徑應用得更為廣泛，所以本研究只觀察了口服轉移因子的治療效果。

綜上所述，與單純應用抗組胺藥相比，口服轉移因子聯合第二代抗組胺藥治療慢性蕁麻疹患者的有效率更高，無明顯不良反應發生，且藥物成本低。