口服轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合第二代抗組胺藥治療慢性蕁麻疹患者療效和安全性的系統(tǒng)評價

席廣鵬，鐘曉巖

1.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院變態(tài)反應科，黑龍江 哈爾濱 157131；

2.哈爾濱醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院微生物教研室，黑龍江 哈爾濱 157131

蕁麻疹是由人體皮膚和黏膜小血管擴張、滲透性增強而出現(xiàn)的一種局限性水腫反應［1］。其中，癥狀每天發(fā)作或間歇發(fā)作，持續(xù)時間≥6 周的又稱為慢性蕁麻疹，大多數(shù)誘因不清楚［2］。有研究［3］表明，其發(fā)病機制可能與患者的免疫功能異常有關(guān)。對于慢性蕁麻疹，第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥是治療的首選［1］，但該類藥物屬于單純對癥治療的藥物，使用復發(fā)率高，且只能緩解部分患者的病情［4］。轉(zhuǎn)移因子是哺乳動物白細胞中的一種可透析小分子，可將供體的細胞免疫功能轉(zhuǎn)移到受體，提高受體的免疫功能［5］，無種屬差異，是一種安全的免疫調(diào)節(jié)劑［6］，且價格低廉，適合廣大基層醫(yī)院使用。既往轉(zhuǎn)移因子用于治療感染性疾病和過敏性疾病的療效比較確切［5，7］。近年來，許多臨床研究嘗試使用口服轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合第二代抗組胺藥治療慢性蕁麻疹，取得了良好的治療效果，但缺乏系統(tǒng)的循證醫(yī)學依據(jù)。基于此，本研究旨在采用Meta分析方法，對口服轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合第二代抗組胺藥治療慢性蕁麻疹患者的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，為其臨床應用提供依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索策略：按照PRISMA（2009）標準［8］，文獻檢索分別在外文數(shù)據(jù)庫（Cochrane Library、EMBASE、PubMed）和中文數(shù)據(jù)庫（萬方、中國知網(wǎng)、維普）中進行。英文檢索詞為“transfer factor”“Lawrence transfer factor”“dialyzable leukocyte extract”“chronic urticaria”“urticaria”“antihistamines”“antihistamine”，中文檢索詞為“轉(zhuǎn)移因子”“勞倫斯轉(zhuǎn)移因子”“透析白細胞提取液”“慢性蕁麻疹”“蕁麻疹”“抗組胺藥”。檢索時間從數(shù)據(jù)庫建立到2022 年6 月9 日，語言為中文或英文，刊物類別不限。同時，檢索符合入選條件的文獻中引用的參考文獻，以避免遺漏。2 名研究人員獨立進行了文獻搜索和篩選，通過討論解決了分歧。

1.2 入選標準

納入標準：（1）研究類型為隨機對照試驗或半隨機對照試驗、盲法或非盲法。（2）研究對象必須符合慢性蕁麻疹的診斷標準［9］，即主要臨床癥狀為瘙癢和風團，疾病持續(xù)時間大于或等于6 周，每周癥狀出現(xiàn)2 次以上。受試者年齡、性別、樣本量不限。治療前2 周內(nèi)，沒有使用過口服的糖皮質(zhì)激素或其他起免疫抑制作用的藥物。排除標準：（1）試驗的設計或統(tǒng)計學方法有明顯缺陷的文獻。（2）未給出患者皮疹和癥狀改善情況及沒有清晰描述結(jié)果的文獻。（3）同一作者多次發(fā)表的，內(nèi)容相似的文獻（僅納入其最新研究結(jié)果）。（4）由于食物或藥物過敏引起的急性蕁麻疹，以及由于丘疹性蕁麻疹（如蚊蟲叮咬引起）和物理性原因引起的蕁麻疹。

1.3 干預措施

對照組常規(guī)采用第二代抗組胺藥進行治療，試驗組在對照組治療基礎上額外服用轉(zhuǎn)移因子（膠囊或口服液，以其中的多肽含量計算用量）。抗組胺藥和轉(zhuǎn)移因子的給藥途徑均為口服。

1.4 評價指標

（1）治療的療效是最主要的觀察指標。采用4 級評分法對皮疹數(shù)、皮疹直徑、水腫程度、發(fā)作頻率、患者瘙癢嚴重程度及每次發(fā)作時癥狀的持續(xù)時間進行癥狀評分。以癥狀評分降低指數(shù)（symptom score reduce index，SSRI）作為療效評價指標，SSRI=（治療前得分—治療后得分）／治療前得分×100%。根據(jù)SSRI 值，將療效分為治愈（SSRI≥90%）、明顯改善（60%≤SSRI≤89%，文獻［10］中SSRI 為70%～90%）、部分改善（20%≤SSRI≤59%）及無效（SSRI＜20%）4 種，治愈例數(shù)和明顯改善例數(shù)計入總有效例數(shù)，對比兩組患者的總有效率。（2）次要結(jié)局指標為用藥后不良反應的發(fā)生率。

1.5 數(shù)據(jù)提取

對于收集到的文獻，2名研究人員嚴格按照入選標準進行篩選，提取病例數(shù)據(jù)并相互檢查。如果遇到不同意見，通過討論解決。如果遇到文章中描述不清楚或缺失的信息，通過郵件方式與作者溝通，以獲取需要的信息。

1.6 納入文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane 偏倚風險評價工具［11］對納入文獻質(zhì)量進行評價，包括分配方法是否為隨機分配、分配方案是否隱藏、有沒有采取盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、研究結(jié)果是否存在選擇性報告、其他的偏倚來源等。由2 名研究人員根據(jù)以上內(nèi)容對所納入的文獻進行質(zhì)量評估，如有異議，雙方協(xié)商解決。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析。對納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若合并在一起的這些研究間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P≤0.10，I2≥50%），則采用隨機效應模型。若合并在一起的這些研究間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.10，I2＜50%），則采用固定效應模型。采用薈萃分析森林圖表示系統(tǒng)評價的結(jié)果，以OR 作為合并統(tǒng)計量值，并計算95%置信區(qū)間（95%CI）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用漏斗圖代表發(fā)表（出版物）偏倚，若有偏倚，則會出現(xiàn)左右兩邊并不對稱的漏斗圖，不對稱性越明顯，代表偏倚程度越大。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究文獻的基本特征情況

初步檢出文獻151 篇，其中，來自萬方數(shù)據(jù)庫51 篇、維普數(shù)據(jù)庫37 篇、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫45 篇、EMBASE 數(shù)據(jù)庫3 篇、PubMed 數(shù)據(jù)庫3 篇。根據(jù)入選標準，剔除重復文獻，共獲得11 篇符合要求的文獻［10，12-21］，文獻中描述的研究都是位于中國的單中心隨機對照試驗，一共納入患者1 073例。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的一般特征情況

2.2 納入文獻質(zhì)量評價情況

在本研究選取的11 篇文獻中，有6 篇在分組時采用了隨機分配方案［12-13，15，17-18，20］，屬于風險“低偏倚”，“按照治療方法的不同”進行分組的有1 篇文獻［10］，屬于風險“高偏倚”。有4 篇文獻［14，16，19，21］提到“隨機分組”，但并沒有明確介紹分配方案，所以風險為“不清楚”。11 篇文獻中沒有1 篇提到分配方案是否隱藏，因此可能存在選擇偏差。沒有明確說明是否對結(jié)果進行盲評，也沒有使用安慰劑作為對照，因此可能存在測量偏差。所有研究都沒有進一步討論其他偏倚來源。文獻質(zhì)量評價的具體情況見表2。

表2 納入文獻的質(zhì)量評價情況

2.3 兩組患者有效率情況

納入的11 項研究［10，12-21］均比較了試驗組和對照組的治療有效率，兩組患者比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.98，I2=0），因此本研究采用固定效應模型。治療效果比較的薈萃分析結(jié)果表明，兩組患者比較，差異有統(tǒng)計學意義［OR（95%CI）=3.25（2.46，4.30），P＜0.01］，見圖1。這說明轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合抗組胺藥治療效果優(yōu)于單獨使用抗組胺藥。

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況

有9 項研究［10，12-15，18-21］對治療過程中的不良反應進行了總結(jié)，除了秦玲［19］的研究顯示“試驗組和對照組患者均未見明顯不良反應”外，其余研究中均有患者出現(xiàn)嗜睡、乏力、困倦、口干、惡心、頭痛等身體不良反應，部分患者屬于對照組，部分屬于試驗組。兩組患者比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.68，I2=0%），因此采用固定效應模型進行薈萃分析。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義［OR（95%CI）=0.71（0.42，1.22），P=0.22］，見圖2。這說明聯(lián)合用藥并沒有增加不良反應的發(fā)生率。

2.5 兩組患者治療有效率情況的發(fā)表偏倚情況

該漏斗圖的左右兩側(cè)并非完全對稱，表明可能存在未公布的負面結(jié)果，有發(fā)表偏倚存在，見圖3。

圖3 兩組患者治療有效率情況的發(fā)表偏倚漏斗圖

2.6 兩組患者不良反應發(fā)生情況的發(fā)表偏倚情況

該漏斗圖水平方向并未完全對稱，反映了可能也有發(fā)表偏倚存在，也可能是由于只納入了9 篇文獻，所以不能足夠準確地評估發(fā)表偏倚，見圖4。

圖4 兩組患者不良反應發(fā)生情況的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

慢性蕁麻疹是一種以反復發(fā)作的水腫樣風團、劇烈瘙癢為主要表現(xiàn)的臨床常見疾病，影響全球15%～25%的人群［22］，讓患者的日常生活質(zhì)量受到嚴重影響。肥大細胞是慢性蕁麻疹發(fā)病機制中重要的效應細胞，而淋巴細胞在肥大細胞的病理性激活中發(fā)揮重要作用，活化淋巴細胞可以直接接觸［23］或通過分泌Th1/Th2 細胞因子（IL-4，IL-5，INF-γ）的方式［24］促進肥大細胞脫顆粒，釋放炎性介質(zhì)。在慢性蕁麻疹患者中，T 細胞激活標志物與肥大細胞脫顆粒標志物成正比，特別是對于體內(nèi)存在FcεR1 陽性抗體的患者［25］。此外，有研究［3］顯示，慢性蕁麻疹的發(fā)病機制可能與自身免疫因素有關(guān)，在多數(shù)慢性蕁麻疹患者體內(nèi)檢測到了針對肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面FcεRIα或結(jié)合IgE 的自身抗體及FcεR1α特異性的T 淋巴細胞。這說明T細胞在慢性蕁麻疹患者的發(fā)病過程中可能發(fā)揮重要作用。而口服轉(zhuǎn)移因子可以在人體中誘導INF-γ、骨橋蛋白、RANTES 及β防御素-2 的mRNA 表達，發(fā)揮雙向的免疫調(diào)節(jié)作用，尤其可以作用于T 細胞免疫，調(diào)節(jié)Th1/Th2 的反應［7］。因此，轉(zhuǎn)移因子可能對慢性蕁麻疹的治療具有積極的輔助作用。本研究結(jié)果說明口服轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹患者有較好的療效和可靠的安全性。本研究也有一定的局限性：慢性蕁麻疹的復發(fā)率很高，但只有1 篇文獻，對用藥后的復發(fā)情況進行了研究。臨床上，轉(zhuǎn)移因子的用藥途徑包括口服和皮下注射，因為目前口服途徑應用得更為廣泛，所以本研究只觀察了口服轉(zhuǎn)移因子的治療效果。

綜上所述，與單純應用抗組胺藥相比，口服轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合第二代抗組胺藥治療慢性蕁麻疹患者的有效率更高，無明顯不良反應發(fā)生，且藥物成本低。