新生兒出生體重與新生兒高膽紅素血癥相關性分析

李海鳳，潘思年，梁亞勇，黎雅婷

中山大學附屬第三醫院兒科，廣東 廣州 510000

新生兒高膽紅素血癥（NHB）［1］又稱新生兒黃疸，是新生兒常見疾病之一，主要由于新生兒膽紅素代謝異常導致機體血液中未結合膽紅素升高，而出現鞏膜、黏膜及皮膚黃染為主要臨床癥狀的疾病，嚴重者可導致新生兒膽紅素腦病，引起腦癱、智力低下、聽力障礙等嚴重后遺癥。根據相關研究報道，美國新生兒黃疸的發病率為60%～70%，早產兒的發病率更是超過80%［2］。我國由于人口基數大，醫療資源分配不均，缺乏樣本和流行病學調查，具體發病率尚不清楚，2012年我國曾展開新生兒膽紅素腦病多中心調查，28家接受調查的醫院新生兒膽紅素腦病占收治患兒總數的4.8%［3］。目前，膽紅素腦病仍是發展中國家引起遠期新生兒癱瘓和死亡的重要因素。積極開展NHB的早期防治，防止急慢性膽紅素腦病尤為重要［4-5］。

NHB預后相對較好［6］，多數患兒無需住院治療，或普遍住院時間較短，目前國內外缺乏新生兒大數據基線資料的收集，尤其是實驗室檢查結果。因此新生兒出生體重與NHB是否存在相關性，國內外也鮮有相關報道。為尋求新生兒出生體重是否與患NHB是否存在關聯，本研究基于重癥監護醫學信息數據庫（MIMIC-III）［7］，分析新生兒出生體重與患NHB是否存在相關性，從而為早期預測、早期防治NHB，最終減少因NHB 引起的兒童遠期腦難、智力低下、聽力障礙等嚴重后遺癥提供幫助，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究數據來源于MIMIC-III 數據庫，該數據庫是由包括飛利普醫療和貝斯以色列女執事醫療中心（BIDMC）、麻省總醫院、麻省理工及牛津大學的多位重癥醫學科、急診科及計算機相關人員共同建立的一個美國重癥醫學數據庫［8］。MIMIC-Ⅲ是2018年7月發布，包含了2001年6月—2012 年10 月在BIDMC 住院患者58 000 人的住院資料，其中7 875名為新生兒患者。全部患者的資料被分成不同的列表，整理后放入CSV 格式的表格，一共包括26 個表格［9］。MIMIC-Ⅲ連接社保數據庫，記錄了患者的隨訪時間和結局等隱私，數據庫中與個人隱私有關的資料都進行了保護隱私的處理，MIMIC-Ⅲ數據庫的數據使用范圍非常廣泛，本研究成員李海鳳醫生已通過參加美國國家衛生研究所提供的一系列課程學習，考試合格并通過授權，可以使用MIMIC-Ⅲ數據庫的相關資料（認證號：40764077）。本研究遵循使用觀察性常規健康數據（RECORD）的研究報告［10］。

1.2 研究人群

納入標準：2001 年6 月—2012 年10 月MIMIC-III 數據庫中NICU 收治的全體患兒（確診NHB 的患兒）。排除標準：（1）非首次入住NICU 的數據情況。（2）入NICU 時出生時間已＞28 d 的患兒。（3）入院資料中無法查詢到體重信息的患兒。MIMIC 數據庫已獲得了麻省理工學院和BIDMC 機構審查委員會（IRB）的批準，均豁免了MIMIC-III數據庫相關研究的知情同意要求。

1.3 研究變量及數據

提取自MIMIC-III 數據庫中的基線變量，包括新生兒的人口統計學特征（性別、體重、身長）、心率、疾病嚴重程度評分及實驗室檢查結果。其中疾病嚴重程度評分包括入NICU 第一個24 h 的序貫器官衰竭（SOFA）評分、簡化急性生理學評分（SAPSII）和牛津急性疾病嚴重程度評分（OASIS）［11-12］。入住NICU 第一個24 h 內是否使用有創機械通氣及血管活性藥物。實驗室檢查包括入住NICU 第一個24 h 內的白細胞、紅細胞及血小板計數，血細胞比容。NHB 診斷根據第九版臨床修訂版（ICD-9-CM）編碼來收集［13］。使用關系數據庫常用查詢語言（SQL）進行數據查詢和數據提取，使用的軟件為開源的PostgreSQL（v9.6）軟件及其前端軟件Navicat（v12）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。使用多因素logistic回歸對不同組別新生兒最終發生NHB的事件計算風險比與95%可信區間。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究人群及基線特征

篩選MIMIC-III 數據庫中入住NICU 的全部患兒8 100人，排除多次入住NICU 的非首次數據230 例，排除入住NICU 時年齡＞28 d 的患兒7 例，排除MIMIC-III 數據庫中未記錄體重信息的新生兒2 981例，最終NICU中有4 882例新生兒納入本回顧性隊列研究中。根據患兒出生（是否是出生）體重將總人群平均分為5組，人口學特征、入NICU首個24 h平均心率、危重癥評分、生命體征方法、第1 d實驗室檢查結果按總樣本及每組特點集中展示，見表1。

2.2 新生兒出生體重與患NHB的敏感性分析

新生兒出生體重與患病的風險比及95%可信區間。在未調整、中度調整及全體協變量納入調整的3 個模型中可發現，以出生體重＜1.61 kg的第一組為參照，隨著出生體重的增加，二、三、四、五組的風險逐漸降低。在完全調整的模型3中（納入表1所有協變量），新生兒出生體重每增加1 kg，NHB的風險降低37%，見表2。

表2 新生兒出生體重與患NHB的關系

2.3 出生體重與患病的非線性關系

通過多變量logistic回歸模型和平滑曲線擬合，研究者觀察到新生兒出生體重與患NHB相關性是非線性的，見圖1。數據采用分段多元logistic 回歸模型擬合三種不同的斜率。

圖1 新生兒出生體重與患新生兒高膽紅素血癥之間的非線性關系

研究者使用3 個分段模型來擬合出生體重和患高膽紅素血癥之間的聯系，發現在大約體重1.55～3.52 kg 之間時，效應值為0.246，差異有統計學意義（OR：0.246，95%CI：0.193～0.314，P＜0.001）。但體重位于＜1.55 kg效應值為3.327，體重＞3.52 kg 效應值為0.554，差異有統計學意義（P＜0.001）。見表3。

表3 新生兒出生體重與患NHB非線性關系

3 討論

本研究基于MIMIC-III 數據庫的回顧性隊列研究，研究者發現，新生兒出生體重與NHB 的風險呈非線性相關。體重位于1.55～3.25 kg 之間時，體重的增加與患病風險呈負相關。體重＜1.55 kg時，體重的增加與患病的風險呈正相關，體重＞3.52 kg時體重的增加與患病風險再次呈負相關。在多因素logistic回歸模型中也可發現，隨著二組、三組、四組、五組患兒出生體重的逐漸增加，整體患病風險依次減低，無論是未調整的模型1，還是在進一步調整的模型2 與納入全部協變量進行調整的模型3 中，提示出生體重與NHB 存在較好的相關性。雖然數據均來源于NICU，收集了大量新生兒出生時的基本信息及臨床資料，但依舊無法避免新生兒抽血檢查較少的事實，如肝功能、生化及心肌酶學等相關檢查存在大量缺失，無法像血常規一樣納入基線資料中。其次MIMIC-III 數據庫雖也收集了全部入住NICU患兒的住院信息，但MIMIC-III數據庫終究不是為兒科建立的公共數據庫，所以并沒有對新生兒評估較為重要的研究Apgar 評分為研究者做參考，也是本研究的局限性之一。從表2 中多因素logistic 回歸模型可知，體重升高是患NHB的保護因素，經多次模型調整效應值依舊穩定，提示結果相對可靠。結合圖3 與表3 中的數據結果更是為研究者找到了有閾值飽和效應的拐點。研究發現，體重＜1.55 kg時，體重的增加與疾病風險存在正相關。從臨床角度出發，體重較小的新生兒通常需要長時間的NICU監護治療，更長時間的NICU 監護能及時發現微小的病情變化有利于更早期的干預，且體重＜1.55 kg的區間內風險比處于較高水平，樣本量較少，易受極端值的影響。體重＞3.52 kg 的區間內的風險比處于較低水平的樣本量更少，更易受極端值的影響，結果由抽樣誤差引起的可能性增加。但絕大部分患兒體重處在1.55～3.52 kg 之間，效應值0.246，提示該區間內隨體重的增加患NHB的風險降低。

NHB發生機制復雜，根據不同機制可分為生理性及非生理性。且易受出生低體重、缺氧、窒息、感染、子母血型不合、頭皮血腫、G-6-PD、母乳喂養等多因素影響，相較于足月兒，早產兒血清膽紅素峰值更高、持續時間更長，更易進入血腦屏障，這與早產兒葡萄糖醛酸轉移酶不成熟、紅細胞壽命短，白蛋白水平低、腸道功能不健全等因素有關。本研究中，隨著出生體重的增加，NHB患病風險逐漸下降。但數據來源均為美國新生兒情況，暫無我國數據情況也為本研究的不足之處。近年來有研究［13］表明，影響新生兒膽紅素代謝的原因有多種，母親及圍產期因素如妊娠期合并高血壓、妊娠期合并高血糖等均可引起新生兒膽紅素代謝異常?？傊行гu估影響NHB 風險因素，及早干預治療減少膽紅素腦病的發生有重要意義。喬治華盛頓大學的一項回顧性研究［14］，回顧了1992年1月—2003 年3 月存活＞48 h 的全部低出生體重嬰兒，發現的結論與本研究類似，并發現在低出生體重患兒中，男嬰發生NHB 的風險比女嬰更高。日后研究者可以利用MIMIC-III 大數據進一步解析性別對NHB 的影響，展開更全方面的討論。

大數據的臨床醫學研究被越來越多醫學領域的專家及學者重視，基于大數據的醫學研究與傳統的RCT研究相得益彰，盡可能還原了真實世界。彌補了RCT經嚴格篩選剔除了臨床中存在的混雜因素而至結論不具普適性的特點。本文數據全部提取自MIMIC-III 數據庫，本研究全部數據產生源于日常的診療過程，除部分因自變量患兒出生體重在數據庫中無記載而無法納入研究外，全部數據是未經嚴格納入與排除的天然數據。與其他大數據臨床研究數據天然形成的屬性相一致，天然大數據的形成直接反應的就是臨床療效，所以本研究的結論也具有較好的外推性，但樣本人群來源均非我國，是否適用我國人群體質可能還需要未來收集我國數據繼續深入探索。

綜上所述，本研究發現，新生兒出生體重與患NHB存在非線性關系，新生兒出生體重在1.55～3.52 kg 之間時，隨著出生體重的升高患NHB風險顯著降低。對出生體重較低的患兒早期需要傾注更多關注，早期預判早期發現早期干預，從而為降低NHB嚴重并發癥提供可能。