氨基末端腦鈉肽前體、降鈣素原及干擾素調節因子4水平變化與膿毒癥患兒病情、預后的關系研究

蔡翠仙

陽江市人民醫院兒科，廣東 陽江 529500

膿毒癥是一種由生物入侵導致機體感染引起的嚴重炎癥反應綜合征，在臨床中較為常見，其主要發病機制是化膿性細菌入侵血流，并且大量繁殖，通過血液擴散到宿主的其他器官或組織，進而產生新的化膿性病灶［1］。有流行病學數據［2-3］顯示，膿毒癥是所有致人類死亡原因前1/10，具有發病率高、病情兇險、病死率高等特點，而兒童因年齡小，身體抵抗力差、自身免疫系統尚未完善等，成為膿毒癥死亡的高危人群，尤其是膿毒癥的危重患兒，因缺乏早期診斷的特異性指標，導致病情復雜，治療困難且病死率高，且故早期診斷、評估患兒膿毒癥病情嚴重程度及早進行治療干預對膿毒癥患兒預后尤其重要。革蘭陰性菌和炎性因子釋放的內毒素可致患者心室擴張和心肌抑制，而在嚴重膿毒癥早期通常會發生無臨床表現的心肌損害，若病情持續進展還將發生多器官功能衰竭甚至休克。氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）屬于一種直鏈多肽，為心肌細胞合成的一類生物活性物質，與機體心功能關系密切，有研究證實NT-proBNP 與膿毒癥休的發生密切相關，并可以將其作為心力衰竭診斷以及心功能檢測的特異性標記物［4］。此外炎性因子如降鈣素原（PCT）、干擾素調節因子4（IRF4）等可啟動全身炎癥反應綜合征，細胞因子的釋放呈現級聯效應，組成復雜的調節網絡，在膿毒癥等感染性疾病的發生、發展過程中亦具有重要意義。當體內促炎癥因子過高時，可能會出現全身炎癥反應綜合征失控，一些遠離感染灶的重要器官內可能會發生嚴重炎癥反應，最終導致相應組織、器官呈現功能衰竭或損傷，因此，評估患者體內炎癥因子的水平對評估患者病情有重要的參考價值［5］。本研究主要分析NT-proBNP、PCT 及IRF4水平變化與膿毒癥患兒病情、預后的關系，旨在為臨床提供診斷及治療的依據，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年2 月—2020 年6 月陽江市人民醫院收治的108 例患兒膿毒癥患兒的臨床資料。納入標準：（1）均符合膿毒癥的診斷標準［6］；（2）年齡＜13 歲，且無意識障礙；（3）臨床資料完整，無缺損或丟失；（4）未合并其他惡性疾病。排除標準：（1）不配合檢查，中途退出；（2）近期存在免疫抑制劑使用史；（3）癡呆、癲癇等特殊人群。選取108 例作為研究組，男57 例，女51 例，年齡1個月～13歲，平均年齡為（7.24±1.63）歲。另選取同期在醫院接受健康體檢的58 例健康兒童設為對照組，男31例，女27 例，年齡2 個月～12 歲，平均年齡為（7.34±1.03）歲。兩組患兒一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 血清因子檢測 對兩組患兒抽取空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，抽取上清液置于-80 ℃低溫保存，NT-proBNP、PCT 及IRF4 均采用酶聯熒光分析法檢測。具體操作方法依照說明書執行。

1.2.2 膿毒癥病情評估 將膿毒血癥依據病情嚴重程度分為膿毒癥休克、嚴重膿毒癥、一般膿毒癥，至少1 個器官功能衰竭合并膿毒癥示為嚴重膿毒癥，在充分液體復蘇后仍處于低灌注狀態示為膿毒癥休克。

1.2.3 預后評估標準 預后良好：身體器官功能恢復，血流動力學穩定，感染癥狀改善或消失。預后不良：多器官衰竭，血流動力學不穩定，癥狀無改善或加重，死亡。

1.3 觀察指標

（1） 比較兩組患兒NT-proBNP、PCT 及IRF4 水平；（2）分析不同病情膿毒癥患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平；（3）進行為期1 個月的電話隨訪，根據患兒預后情況分為預后不良組和預后良好組，對比兩組患兒NT-proBNP、PCT 及IRF4 水平；（4） 繪制患 兒 工作特征曲線（ROC）分析預測價值。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況

研究組患兒NT-proBNP、PCT 水平較對照組高，IRF4水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.001），見表1。

表1 兩組患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況（±s）

表1 兩組患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況（±s）

組別研究組（n=108）對照組（n=58）t值P值NT-proBNP（μg/L）0.63±0.07 0.36±0.04 27.073＜0.001 PCT（μg/L）12.46±5.31 8.52±4.81 4.707＜0.001 IRF4（ng/mL）5.28±0.11 7.51±0.12 120.612＜0.001

2.2 不同病情膿毒癥患兒NT-proBNP、PCT 及IRF4 水平情況

隨著膿毒癥患兒病情進展，NT-proBNP、PCT 水平逐漸上升，IRF4水平逐漸降低，組間兩兩比較差異有統計學意義（P＜0.001），見表2。

表2 不同病情膿毒癥患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況（±s）

表2 不同病情膿毒癥患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況（±s）

組別一般膿毒癥組（n=39）嚴重膿毒癥組（n=36）膿毒癥休克組（n=33）F值P值NT-proBNP（μg/L）0.76±0.78 1.02±0.13 1.45±0.17 58.84＜0.001 PCT（μg/L）11.14±4.02 14.53±6.21 18.29±8.33 21.92＜0.001 IRF4（ng/mL）6.11±0.09 4.78±0.10 3.01±0.06 15 782.80＜0.001

2.3 不同預后患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況

在108 例膿毒癥患兒中，預后良好的患兒86 例（79.63%），預后不良的患兒22 例（20.37%）。預后良好組NT-proBNP、PCT 水平明顯低于預后不良組，IRF4 水平顯著高于預后不良組，差異有統計學意義（P＜0.001），見表3。

表3 不同預后患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況（±s）

表3 不同預后患兒NT-proBNP、PCT及IRF4水平情況（±s）

組別預后良好組（n=86）預后不良組（n=22）t值P值NT-proBNP（μg/L）0.87±0.11 1.16±0.14 10.414＜0.001 PCT（μg/L）9.39±3.02 14.81±7.22 5.401＜0.001 IRF4（ng/mL）6.89±0.12 3.54±0.07 125.322＜0.001

2.4 NT-proBNP、PCT 及IRF4 水平對小兒膿毒癥死亡的預測價值

預后死亡16 例，ROC 結果顯示，聯合（NT-proBNP+PCT+IRF4）檢測的AUC 為0.899，明顯高于NT-proBNP 檢測的0.804、PCT檢測的0.668、IRF4檢測的0.654。

3 討論

膿毒癥是機體對感染性因素的反應，同時也是臨床兒科較為嚴重的疾病，是導致患兒死亡的重要原因。NT-proBNP 是臨床用于評估心力衰竭、心功能的一種具有較高的特異性因子。邢靜等［7］研究發現，NT-proBNP是評估膿毒癥患兒急性腎損傷程度的指標之一。同時NT-proBNP 對機體因細菌感染所致的膿毒血癥具有較準確的特異性及敏感性，并與感染呈正相關關系。曾有李遠華等［8］通過比較分析膿毒癥休克、嚴重膿毒癥及一般膿毒癥患者血漿中NT-proBNP 表達水平發現：患者血漿NT-proBNP 表達水平與APACHE II 評分呈正相關，即膿毒癥病情愈嚴重，血漿NT-proBNP表達水平越高，由此證實：膿毒癥患者病情與NT-proBNP血漿中含量有密切關系，可為評估膿毒癥疾病進展的有效指標之一。IRF4 是目前發現的IRF家族中的0 成員之一（IRF1-IRF9），作為一個非特異的轉錄因子，參與了多種細胞的分化發育調節。曾有相關文獻［9］報道，IRF4可通過調節細胞因子的分泌及輔助T細胞增殖分化、發育等過程，調節炎癥反應及免疫紊亂。目前關于NT-proBNP、PCT及IRF4與小兒膿毒癥病情、預后的研究較少。

本研究結果顯示，研究組膿毒癥患兒NT-proBNP、PCT 水平更高，IRF4 水平更低，與既往報道［10］結果相符，表明在膿毒癥患兒中，NT-proB NP、PCT水平呈升高趨勢，而IRF4 呈下降趨勢。NT-proBNP 主要由心室肌細胞合成與分泌，膿毒癥患兒發病后，在心腔充盈增大心室肌細胞被牽拉時NT-proBNP 的合成增多，表達水平上升；PCT 是一種無激素活性糖蛋白，是降鈣素前肽，具有較強穩定性，而炎癥反應與膿毒癥的發生密切相關，將其應用于本病的診斷和治療中，能獲取較理想的效果［17］。IRF4作為一種免疫細胞轉錄因子，能通過參與調節細胞因子分泌以及輔助性T 細胞增殖分化、發育等生物過程，矯正機體的免疫紊亂，抑制炎性反應，屬于抗炎因子的一種，分泌不多，因此，在膿毒癥患兒早期能夠檢測出IRF4 水平降低，PCT水平升高。

進一步比較不同病情膿毒癥患兒NT-proBNP、PCT 及IRF4 水平發現，血清NT-proBNP、PCT 水平隨患兒病情加重而明顯升高，IRF4 水平則逐漸下降，這提示NT-proBNP、PCT 及IRF4 與膿毒癥關系密切，在評估病情嚴重程度上具有一定價值。鄭燕冰等［11］報道指出，病情越嚴重、預后越差的膿毒癥患兒，NT-proBNP 更高，此現象可能與炎癥反應有關。機體在受細菌、病毒等感染后，會產生一定炎癥反應，釋放大量炎癥因子，如PCT；而IRF4可通過抑制Toll 樣受體（TLRs）2、TLR4 及TLR9 間接降低炎癥細胞因子的表達水平，因而NT-proBNP、PCT 及IRF4水平對判斷膿毒癥患兒病情可能存在較為重要的參考價值［20］。比較不同預后患兒發現，預后良好組NT-proBNP、PCT 水平更低，IRF4 水平更高。ROC 曲線分析示，NT-proBNP、PCT 及IRF4，與楊寧等［18］報道結果相似，均在預后評估方面具有較高價值。但本次研究發現，將上述因子聯合檢測進行膿毒癥患兒的預后評估及診斷，其價值最佳，能顯著提高整體療效。

綜上所述，膿毒癥患兒NT-proBNP、PCT 呈高表達，IRF4 呈低表達，其可能與膿毒癥患兒預后、病情密切相關，對上述因子水平進行檢測有助于評估患兒預后。