奈瑪特韋/利托那韋片十問十答

林燕

【提醒】目前，新冠病毒感染并沒有“特效藥”，也沒有所謂的“神藥”和“預(yù)防用藥”，望大家理性看待，在醫(yī)生的指導(dǎo)下辨證用藥，切勿盲目囤藥。

最近，不少臨床醫(yī)師和患者通過藥學(xué)門診或微信群向我咨詢奈瑪特韋/利托那韋片的藥理情況和使用注意。事后，我對(duì)這些問題作了簡(jiǎn)單的整理，現(xiàn)拿出與大家分享。

問題一：Paxlovid的包裝和售價(jià)如何？

Paxlovid一盒30片，其中奈瑪特韋片150 mg（粉色）20片，利托那韋片100 mg（白色）10片，售價(jià)1890元。

問題二：Paxlovid如何發(fā)揮藥理作用？

Paxlovid是由兩種藥片組成的復(fù)方抗病毒藥物。其中，奈瑪特韋（Nirmatrelvir）是一種新冠病毒的3CL蛋白酶抑制劑，可以阻止SARS-CoV-2冠狀病毒復(fù)制；而利托那韋（Ritonavir）為HIV-1蛋白酶抑制劑和CYP3A4酶抑制劑。

雖然利托那韋對(duì)SARS-CoV-2無(wú)活性，但可以抑制CYP3A4酶介導(dǎo)的奈瑪特韋代謝，以幫助其在較高濃度下在體內(nèi)保持更長(zhǎng)時(shí)間的活性。因此，兩者聯(lián)用使奈瑪特韋療效大大增加，發(fā)揮“1+1＞2”的作用。

問題三：Paxlovid什么時(shí)候使用？

Paxlovid的適應(yīng)證規(guī)定：用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者。

那么，什么是“重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素”呢？一般來(lái)說(shuō)，如有以下至少1種疾病或條件，則認(rèn)為具有進(jìn)展為重癥COVID-19的高風(fēng)險(xiǎn)因素：高齡（≥65歲），肥胖或超重（BMI＞25kg/m2），吸煙者，慢性腎臟疾病，糖尿病，免疫抑制性疾病或免疫抑制治療，心血管疾病或高血壓慢性肺病，鐮狀細(xì)胞病，神經(jīng)發(fā)育性疾病或?qū)е箩t(yī)學(xué)復(fù)雜性的其他病癥，活動(dòng)性癌癥，需要相關(guān)醫(yī)療性支持（如氣管切開術(shù)、胃造瘺術(shù)等）。

另外，Paxlovid的藥理機(jī)制主要是抑制新冠病毒復(fù)制，尚未發(fā)現(xiàn)其有預(yù)防新冠的潛能—所以，該藥不是用來(lái)預(yù)防的，而是用來(lái)治療的。

問題四：Paxlovid如何服用？

Paxlovid服用不受食物影響—既可與食物同服，也可不與食物同服。片劑需整片吞服，不得咀嚼、掰開。奈瑪特韋必須與利托那韋同服，如不與利托那韋同服，奈瑪特韋的血藥濃度可能不足以達(dá)到所需的治療效果。

在確診以及出現(xiàn)癥狀后5天內(nèi)，盡快服用本品。如果患者在開始本品治療后因重癥或危重癥需要住院，也建議完成5天的治療。推薦劑量為奈瑪特韋300 mg（150 mg×2片）聯(lián)用利托那韋100 mg（100 mg×1片），每12小時(shí)一次口服給藥，連續(xù)服用5天。

如果患者漏服一劑本品但未超過通常服藥時(shí)間8小時(shí)，則應(yīng)盡快補(bǔ)服并按照正常的給藥方案繼續(xù)用藥。如果患者漏服且超過8小時(shí)，患者不應(yīng)補(bǔ)服漏服的劑量，而應(yīng)按照規(guī)定的時(shí)間服用下一劑量。總之，切勿為彌補(bǔ)漏服的劑量而服用雙倍劑量。

問題五：如何對(duì)心血管慢病患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)？

在心血管慢病患者使用的藥物中，有很多藥物依賴CYP3A4酶代謝清除—因此，聯(lián)合使用Paxlovid存在較高風(fēng)險(xiǎn)。2022年10月12日，美國(guó)心臟病學(xué)院在《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》（JACC）上在線發(fā)表了一篇重要綜述，詳細(xì)列舉了Paxlovid和常見心腦血管疾病藥物之間的相互作用問題。

1.與抗高血壓藥物的相互影響

Paxlovid與氨氯地平聯(lián)合使用時(shí)，可使氨氯地平的血藥濃度升高，可能導(dǎo)致低血壓；Paxlovid與厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦等聯(lián)合使用時(shí)，可使此類藥物的濃度降低—因此，若同時(shí)服用以上藥物，需在醫(yī)生的指導(dǎo)下調(diào)整劑量或換用其他更安全的藥物。

另外，Paxlovid與腎上腺素能受體拮抗劑阿呋唑嗪聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)使阿呋唑嗪的血藥濃度升高，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓。

2.與抗心絞痛藥物的相互影響

Paxlovid與雷諾嗪聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)使雷諾嗪的血藥濃度升高，可能導(dǎo)致嚴(yán)重和/或危及生命的不良反應(yīng)。

3.與抗心律失常藥物的相互影響

Paxlovid與胺碘酮、芐普地爾、恩卡尼、氟卡尼、普羅帕酮、奎尼丁等聯(lián)合使用時(shí)，可使此類藥物的血藥濃度升高，增加心律失常以及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4.與調(diào)脂藥物的相互影響

他汀類調(diào)脂藥（如阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀）均通過CYP3A4酶代謝，當(dāng)與Paxlovid聯(lián)合使用時(shí)，此類藥物的血藥濃度升高，可增加包括橫紋肌溶解在內(nèi)的肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。橫紋肌溶解常表現(xiàn)為CK（磷酸激酶）顯著升高（高于正常值上限10倍以上），可能伴有血肌酐升高，且常伴有肌球蛋白尿和肌球蛋白血癥，并可引起急性腎衰竭。

問題六：如何對(duì)痛風(fēng)慢病患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)？

根據(jù)《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》，預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)，首先推薦小劑量（0.5～1 mg/d）秋水仙堿連續(xù)服用3～6個(gè)月。而秋水仙堿需經(jīng)CYP3A4酶代謝，與Paxlovid聯(lián)合使用時(shí)，由于利托那韋是CYP3A4酶的強(qiáng)抑制劑，可導(dǎo)致秋水仙堿的血漿濃度升高、毒性增強(qiáng)—對(duì)有肝損傷、腎損傷的患者具有嚴(yán)重不良反應(yīng)或危及生命的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

因此，聯(lián)用時(shí)要極為謹(jǐn)慎，同時(shí)在醫(yī)生的指導(dǎo)下調(diào)整藥物劑量。

問題七：如何對(duì)腫瘤慢病患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)？

1.與乳腺癌治療藥物的相互影響

來(lái)那替尼（Neratinib、HKI-272）是一種高選擇性的HER2和EGFR抑制劑，用于已完成標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗輔助治療，疾病未進(jìn)展但存在高危因素的乳腺癌患者。Paxlovid與來(lái)那替尼聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)使來(lái)那替尼的血藥濃度升高，可能導(dǎo)致嚴(yán)重和/或危及生命的不良反應(yīng)，如肝中毒、腹瀉、惡心、嘔吐等。

2.與白血病治療藥物的相互影響

Venetoclax是BCL-2靶向藥物，能讓BCL-2蛋白失活，用于治療染色體17p缺失的慢性淋巴細(xì)胞白血病。Paxlovid與Venetoclax聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)使Venetoclax的血藥濃度升高，可能導(dǎo)致腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加。

問題八：如何對(duì)精神類慢病患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)？

1.與鎮(zhèn)靜、催眠類藥物的相互影響

Paxlovid與地西泮、艾司唑侖、氯西泮、咪達(dá)唑侖和三唑侖等聯(lián)合使用時(shí)，可使這些藥物的血藥濃度升高，從而增加這些藥物所致過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)。

2.與抗精神病藥物的相互影響

①魯拉西酮：Paxlovid與魯拉西酮聯(lián)合使用時(shí)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重和/或危及生命的不良反應(yīng)增加、錐體外系不良反應(yīng)加重；②氯氮平和匹莫齊特：Paxlovid與氯氮平或匹莫齊特聯(lián)合使用時(shí)，可使后者的血藥濃度升高，增加嚴(yán)重血液學(xué)異常或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；③喹硫平：Paxlovid與喹硫平聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)使喹硫平的血藥濃度升高，可能導(dǎo)致昏迷。

問題九：如何對(duì)呼吸類慢病患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)？

1.與肺動(dòng)脈高壓治療藥物的相互影響

Paxlovid與阿伐那非、伐地那非、西地那非等聯(lián)合使用時(shí)，可不同程度地導(dǎo)致后者的血藥濃度升高，增加潛在的不良事件（包括低血壓和暈厥）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.與慢阻肺治療藥物的相互影響

沙美特羅為長(zhǎng)效選擇性β2腎上腺素受體激動(dòng)藥，具有明顯的支氣管擴(kuò)張作用，用于長(zhǎng)期常規(guī)治療哮喘的可逆性呼吸道阻塞和慢性支氣管炎，還可用于需常規(guī)使用支氣管擴(kuò)張劑的患者，以及預(yù)防夜間哮喘發(fā)作或控制日間哮喘。而沙美特羅需經(jīng)CYP3A4酶代謝，與Paxlovid聯(lián)合使用時(shí)，由于利托那韋是CYP3A4酶的強(qiáng)抑制劑，可導(dǎo)致血漿中沙美特羅的濃度顯著升高，故不建議聯(lián)用。

問題十：如何對(duì)服用中藥制劑患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)？

有研究表明，當(dāng)Paxlovid與含有圣約翰草（貫葉連翹）的中藥制劑聯(lián)用時(shí)，利托那韋的血藥濃度會(huì)降低，這是由于圣約翰草能夠誘導(dǎo)藥物代謝酶。因此，Paxlovid不得與含有圣約翰草的藥物合用。

最后，需要引起注意的是，連花清瘟膠囊和金花清感顆粒中均含有連翹，聯(lián)合使用時(shí)需謹(jǐn)慎。