培莫沙肽注射液：腎性貧血患者的新選擇

2023年6月30日，國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準1類創新藥培莫沙肽注射液上市。培莫沙肽注射液可以促進體內紅細胞增殖，改善慢性腎病患者的貧血及相關癥狀，適用于未接受紅細胞生成刺激劑（ESAs）治療的成人非透析患者及正在接受短效促紅細胞生成素（EPO）治療的成人透析患者（不適用于在需要立即糾正貧血的患者中替代紅細胞輸注）。國家藥監局在官網上還同時公布了拓培非格司亭注射液和伊基奧侖賽注射液這2款新藥的獲批上市通知—即3款新藥于同一天獲批上市。至此，以上半年累計為20款新藥和生物類似物頒發上市許可的成績，國家藥監局也創下了新的記錄（2021年上半年累計批準17款）。

培莫沙肽是一種長效的多肽類EPO受體激動劑，第三代ESAs。迄今為止，全球共有2款長效EPO受體激動劑獲批上市，另一款為培尼沙肽（Peginesatide）。2012年3月，培尼沙肽于美國獲批上市，但由于嚴重的過敏反應，上市不到一年即于2013年2月被迫撤市。

那么，為什么說這次培莫沙肽注射液的上市是腎性貧血患者的新選擇呢？還有哪些其他選擇呢？今天，藥師就帶大家簡單地了解一下這種藥物以及腎性貧血治療的現狀。

一、慢性腎臟病性貧血及治療現狀

1.慢性腎臟病性貧血

慢性腎臟病性貧血（腎性貧血）是慢性腎臟病（CKD）的常見并發癥。腎性貧血不僅影響患者的認知能力和生活質量，還會加速CKD進展，增加心力衰竭和死亡風險。研究顯示，非透析CKD患者腎性貧血發生率約50%，CKD 5期和透析患者的患病率在64%～100%之間。

腎性貧血發病機制復雜，其中，EPO不足是最重要原因。EPO又稱紅細胞刺激因子、促紅素，是由165個氨基酸組成的一種內源性糖蛋白激素，傳統上被認為是“骨髓紅系集落形成單位”分化成熟過程中的重要因子，因可刺激紅細胞生成而得名。現研究已證實，EPO在人體腎臟等多器官均有分泌，通過與靶細胞上特異性的EPO受體結合發揮各種生物效應。其中，通過與骨髓紅細胞前體細胞上表達的EPO受體結合，促進紅系祖細胞增生、分化和成熟。由于CKD可導致EPO絕對下降或相對缺乏，從而不能滿足糾正貧血的需要。

此外，鐵缺乏、慢性炎癥、慢性失血（尤其是血液透析患者）、營養不良、繼發性甲狀旁腺功能亢進癥、骨髓纖維化和鋁中毒以及其他影響因素（如尿毒癥毒素導致的骨髓抑制與紅細胞壽命縮短）等均與腎性貧血相關。

2.治療現狀

目前，臨床應用ESAs是治療腎性貧血的主要手段。

在這之前，輸血是治療腎性貧血的唯一辦法，但其輸血反應、過敏、疾病傳播、鐵超載等并發癥會導致患者生活質量低、心血管并發癥和病死率高。1989年，第一個重組人促紅細胞生成素（rhEPO）正式應用于臨床，絕大多數腎性貧血患者擺脫了輸血需求，同時也降低了心血管及全因死亡風險。因此，最新發布的《中國腎性貧血診斷與治療基層醫生培訓手冊》明確指出，“腎性貧血的總體治療目的是避免患者輸血，減少心血管事件發生，改善認知功能和提高生活質量”。

近年來，隨著rhEPO、鐵劑以及低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）等新型藥物的陸續上市，臨床醫生有了多種藥物選擇，腎性貧血的治療效果也取得了較大的進展。但是，現實情況卻不容樂觀：我國腎性貧血患者的治療率與達標率都較低。一項調查顯示，非透析CKD患者中，只有39.8%的貧血患者接受rhEPO治療，27.1%患者接受鐵劑治療，22.7%的患者血紅蛋白（Hb）小于70 g/L時才開始治療，治療后Hb達標（110～120 g/L）率僅為8.2%。

二、培莫沙肽的藥學特點及臨床試驗結果

1.培莫沙肽的藥學特點

培莫沙肽的藥理及臨床研究顯示，其對EPO受體具有高選擇性：與EPO受體的同源二聚體（發揮促紅細胞生成作用）結合能力強，促紅作用與傳統ESAs相當，但與非促紅作用的異源二聚體（神經保護等）結合能力較低，具有安全性優勢。另外，培莫沙肽分子結構中不含賴氨酸，不會發生氨甲酰化；相比短效ESAs，培莫沙肽經聚乙二醇修飾，顯著延長半衰期，只需每4周給藥一次，給藥頻率的降低（現有ESAs需每周1次或2次皮下給藥）有助提高患者的服藥依從性。

習慣上，培莫沙肽被劃分為第三代ESAs。第一代ESAs有兩種短效rhEPO，分別是rhEPOα和rhEPOβ，是目前中國患者臨床使用的主要ESAs治療藥。第二代ESAs的代表藥達依泊汀α和甲基聚乙二醇EPOβ，分別是在EPOα基礎上高糖基化和在EPOβ基礎上聚乙二醇化得到的產品，特點是半衰期長，但都沒有在中國上市。第三代ESAs為長效EPO受體激動劑，代表藥是培莫沙肽和培尼沙肽。

2.臨床試驗結果

國家藥監局批準培莫沙肽上市，是基于一項隨機、多中心、開放標簽、陽性藥物對照、非劣效性關鍵Ⅲ期臨床研究（CTR20190209）結果。研究共納入372例患者，旨在評估接受過EPO類藥物治療的CKD透析患者使用培莫沙肽對比rhEPO（利血寶）治療貧血的有效性和安全性。主要終點是第24周患者的Hb水平的平均值相對基線的變化。

該研究結果達到了主要療效終點，培莫沙肽呈現優效性；在健康受試者和腎性貧血患者中，培莫沙肽具有良好的安全性和耐受性；在CKD人群中，培莫沙肽相較利血寶未增加心血管事件風險，并有潛在的安全性優勢，患者依從性良好。

三、注意事項

1.抗貧血藥使用注意事項

rhEPO有引起血栓的風險，不推薦用于血液高凝狀態及未控制的嚴重高血壓患者。EPO可促進腫瘤生長及增加轉移的風險，腫瘤患者應謹慎使用rhEPO。

另外，CKD患者普遍存在鐵缺乏，ESAs治療同時補充鐵劑是提高療效及降低ESAs使用劑量的重要措施。補鐵方面，口服鐵劑的缺點是吸收差、胃腸道刺激大，導致患者依從性低；靜脈補鐵則容易導致鐵超載，加重肝損傷、氧化損傷、增加感染風險等不良反應，在臨床使用中應該密切監測。而且，靜脈補鐵還會促進炎癥和細菌生長，原則上禁用于全身活動性感染和急、慢性感染患者。此外，靜脈鐵劑不能與口服鐵劑同時使用。

2.rhEPO和ESAs的區別

rhEPO是一種通過基因重組技術得到的生物藥，包括EPOα、EPOβ兩種藥物。1995年，rhEPO在我國獲批上市。皮下注射rhEPO的人體半衰期約11～25小時。ESAs指能夠刺激紅細胞生成的物質，除了rhEPO外，還包括達依泊汀α、EPO受體激動劑等，涵蓋更廣。

最后，由于我國老齡人口基數大，CKD的發病率逐年上升，作為唯一的長效EPO受體激動劑，培莫沙肽的上市為我國腎性貧血患者提供了新的治療選擇。此外，全球尚有7款重組EPO或EPO類似物類藥物正在臨床應用。

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業于北京大學醫學部。就職于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院。