川崎病：這些用藥細節要知道

鄒悅?陳月?張海英

川崎?。↘awasaki disease， KD）是一種臨床常見的兒童疾病，體溫異常升高是該病最典型的癥狀，通常在38.5℃以上，而退熱藥的治療效果往往也難盡如人意：因此，相對其他類型的兒童發熱，家長總是對此病分外擔心。所以，對于那些擔心孩子可能患上KD的家長來說，了解KD相關用藥知識至關重要。本文就介紹一些與KD相關的用藥細節。

一、KD的臨床診斷

KD是一種好發于5歲以下兒童的急性自限性血管炎性疾病。若不治療，癥狀平均持續12日左右。不過，KD也可引起心血管并發癥，尤其是冠狀動脈瘤（CAA），這也是我們治療時需要考慮的重要因素。鑒于此，針對KD的臨床診斷非常重要。

KD的診斷主要依靠臨床表現并結合實驗室檢查，同時排除其他疾病。目前，KD可分為完全性KD和不完全性KD兩種類型；急性KD定義為KD發熱初期。

1.完全性KD

指不明原因的發熱≥5日，且具有以下5項中至少4項主要臨床特征：

（1）非滲出性雙眼球結膜充血。

（2）口唇及口腔變化：口唇干紅、皸裂，草莓舌，口咽部黏膜彌漫性充血。

（3）四肢末梢改變：急性期手足發紅、腫脹，恢復期甲周脫皮。

（4）皮疹：常見彌漫性斑丘疹、猩紅熱樣或多形紅斑樣皮疹，還包括單獨出現的卡疤紅腫。

（5）非化膿性頸部淋巴結腫大（至少1個淋巴結直徑＞1.5 cm），通常為單側。

2.不完全性KD

若患兒出現不明原因的發熱≥5日，但上述主要臨床特征不足4項，則應按圖1進行評估。

二、KD的治療

KD的治療主要包括靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、阿司匹林、糖皮質激素（GC）和非GC免疫調節劑，具體如下：

1.IVIG

據報道，KD患者首次應用IVIG治療是在1983年。有研究表明，患者在發熱后10日內開始使用IVIG，可將發生冠狀動脈瘤的風險從約25%降至5%以下。盡管目前IVIG發揮有益作用的機制仍不明確，但是IVIG具有全身性抗炎作用，能夠減輕發熱，并減少急性期反應。

（1）劑量及給藥途徑：單次劑量為2 g/kg，通常在12～24小時內靜脈輸注給藥，初始輸注速率為0.01 mL/（kg·min）維持15～30分鐘，然后增加至0.02 mL/（kg·min）。若耐受性良好，可調整至0.04 mL/（kg·min），最后調整至最大速度0.08 mL/（kg·min）。對于完全性KD、不完全性KD及復發性KD，除了在12～24小時內靜脈輸注給藥外，還可配合口服阿司匹林。對于無反應型KD（IVIG抵抗型KD），建議盡早再次應用IVIG 2 g/kg，12～24小時內單次靜脈輸注。若患兒仍發熱，可以在應用IVIG的基礎上聯合使用糖皮質激素。

（2）最佳給藥時機：最佳時機為發病后5～10日，7日為最佳。發病后5日內使用，可能導致IVIG抵抗發生率增高—但是，若病情嚴重，如合并低血壓、休克、血流動力學不穩定的心肌炎、麻痹性腸梗阻等，仍應及時使用。對于發病超過10日的患兒，排除其他原因引起的持續發熱并伴有血紅細胞沉降率（ESR）或C反應蛋白（CRP）升高，或炎癥指標升高合并冠狀動脈病變（CAL）者，仍需給予IVIG治療。

（3）不良反應及應對措施：頭痛是常見的不良反應，通常在輸注過程中或輸注后2～3天發生，輕者可予非甾體抗炎藥止痛。IVIG治療后出現的一過性無癥狀中性粒細胞減少，通常在輸注后2～4天發生，2周內恢復，一般無需治療，也有學者認為可通過糖皮質激素預防。

（4）IVIG的安全性：嬰兒和限液患者需避免低濃度制劑，嬰兒和心血管疾病患者應注意避免使用高鈉含量的IVIG，含氨基酸的制劑在特定遺傳代謝異?；颊咧行柚斏鲬谩?/p>

（5）注意事項：建議大劑量IVIG應用9個月后再接種麻疹-流行性腮腺炎-風疹以及水痘疫苗，避免干擾疫苗的免疫作用，但對于接觸麻疹的高風險患兒可提早接種，在應用IVIG 9個月后需再補種1次。

2.阿司匹林

阿司匹林（aspirin，Asp）又稱乙酰水楊酸，是一種非甾體抗炎藥，可阻止花生四烯酸轉化，并抑制組胺等炎性物質的釋放，有鎮痛、抗炎、解熱的效果；同時，能抑制血小板和環氧化酶的結合位點，進而阻止血栓形成?？诜嗀sp聯合IVIG目前被確定為KD的一線治療方案。

（1）適宜的劑型：普通片（50 mg）、腸溶片（25 mg、40 mg、50 mg、0.1 g、0.3 g）、腸溶膠囊（75 mg、0.1 g）、泡騰片（0.1 g、0.5 g）和腸溶緩釋片（50 mg）。

（2）劑型的選擇：嬰幼兒首選滴劑和糖漿劑，2～5歲學齡前兒童可使用溶液劑、糖漿劑、懸浮液、泡騰劑等。腸溶片、腸溶膠囊要求整片（粒）吞服，不適合低齡兒童服用。泡騰片可溶解為液體，方便精確量取劑量，也方便兒童服用。

（3）劑量及療程：

①KD急性期：Asp 30～50mg/（kg·d），分2～3次口服，至熱退48～72小時或發病14日后改為3～5mg/（kg·d），頓服維持。持續口服6～8周。

②未確診KD和/或未使用IVIG之前的不典型KD：早期使用Asp 3～5 mg/（kg·d），頓服。持續口服6～8周，發生CAL的患兒則需口服至冠狀動脈正常。

③KD休克綜合征：發熱期間，Asp 30～50 mg/（kg·d）；熱退48小時后，減量至3～5 mg/（kg·d）。

（4）不良反應及預防：不良反應包括鼻出血、胃腸道出血、消化道潰瘍、皮下出血、顱內出血、黑便、哮喘、肝腎功能衰竭、皮疹、食欲不振、惡心、嘔吐、瑞氏綜合征、耳鳴、聽力下降、中毒性表皮壞死松解/皮膚黏膜-眼綜合征等。雖然這些不良反應的發生率較低，但若在KD治療期間發生，則需要減少Asp劑量或停用Asp。有報道顯示，Asp治療后出現的肝功能損害與Asp使用劑量密切相關。建議在口服Asp期間，加用胃黏膜保護劑，定期復查，力爭將不良反應降至最低，以改善KD患兒的預后。

（5）注意事項：對Asp過敏、活動性出血、肝腎功能衰竭、消化道潰瘍及頻繁復發、血友病、其他凝血功能障礙性疾病等應禁用。

3.糖皮質激素（GC）

（1）適應證：IVIG無反應KD補救治療；炎性指標持續升高的合并冠狀動脈瘤或外周血管瘤患兒；KD休克綜合征；KD合并巨噬細胞活化綜合征（MAS）；IVIG無反應高?；純骸?/p>

（2）劑量及療程：

①對IVIG無反應型KD或炎性指標持續升高的合并CAA或外周血管瘤患兒的一線治療：潑尼松2 mg/（kg·d）或等效劑量（最大劑量60 mg/d），治療15日內逐漸減量。

②KD休克綜合征的一線治療：甲潑尼龍10～30 mg∕（kg·d），使用1～3日，每次靜脈輸注時間為2～3小時。

③KD合并MAS的一線治療：甲潑尼龍10～30 mg∕（kg·d），連續應用3日，每次靜脈輸注時間為2～3小時。序貫潑尼松口服1～2 mg∕（kg·d），直至MAS完全控制緩解后逐漸減量停藥。

（3）不良反應及預防：在應用糖皮質激素治療期間，補充維生素D 600～800 U/d和鈣劑1000～1200 mg/d，可防治糖皮質激素引起的骨質疏松。在大劑量甲潑尼龍沖擊治療前應充分排除各種感染，特別是結核、真菌、水痘等。密切觀察且做好血壓、血糖等指標監測，及時發現有無上述并發癥，積極處理。

4.非GC免疫調節劑

如環孢素A（CsA）和英夫利西單抗。

（1）環孢素A（CsA）。

①作用機制：鈣-活化T細胞的核因子通路的上調與KD發病以及IVIG無應答及CAL的發生有關，CsA可通過靶向抑制此信號通路，以治療難治性KD以及CAL。

②用法用量：3～5 mg/（kg·d），最大劑量150 mg/d，分2次口服。一般從小劑量開始，逐漸加量，根據炎癥控制情況和受累血管（包括冠狀動脈和體動脈）恢復情況決定CsA療程，最長可達3～6個月。

③不良反應：包括高鉀血癥、高血壓、多毛、震顫、易感染、腎功能不全等，用藥前還需排除感染，用藥期間需監測腎功能。

（2）英夫利西單抗。

①作用機制：人腫瘤壞死因子（TNF-α）升高是KD的特征，而英夫利昔單抗是人腫瘤壞死因子拮抗劑，在兒童甚至嬰幼兒中應用耐受性較好，在KD患兒治療中作為IVIG無應答的挽救治療或重癥KD患兒IVIG聯合用藥時，可起到較好的退熱抗炎作用。

②用法用量：5 mg/kg，2小時緩慢靜脈滴注，通常為單次用藥，用前需排除結核、乙肝、EB病毒以及其他全身活動性感染。

③不良反應：常見皮疹，用藥過程中需注意觀察。同時，存在MAS、肝功能異常或骨髓抑制的患兒慎用。

三、用藥安全注意事項

在處理孩子發熱引發的KD時，除了了解與疾病相關的細節外，家長還應該注意用藥的安全性。家長需要準確掌握孩子所需藥物的正確劑量和使用頻率。使用液體制劑時，要使用醫生建議的測量工具，如滴劑或量杯，以確保正確的劑量。不要根據自己的判斷隨意增加或減少藥物劑量。如果孩子正在使用其他藥物，請告知醫生，有些藥物可能與KD的治療藥物產生相互作用，影響藥物的療效或增加不良反應的風險。醫生可以評估藥物之間的相互作用，并據此做出適當的調整。家長需要密切關注孩子用藥后是否出現任何不良反應或過敏反應的跡象。這些反應可能包括皮疹、呼吸急促、腫脹或其他異常癥狀等。如果出現這些反應，請立即就醫。

另外，家長們還應注意把藥品放到遠離兒童的地方，避免發生誤服事件—一旦發現孩子誤服藥物，首先要弄清楚孩子誤服的是什么藥物，服了多長時間，有什么不適：如果服藥在4～6小時之內，家長可以采用催吐，盡量讓孩子將未吸收的藥物吐出來；如果孩子服用的藥量過大、時間過長，甚至已經出現中毒癥狀，必須立即送到醫院搶救，務必將誤服的藥物或藥瓶帶上，讓醫生了解情況，及時采取解毒措施。

鄒悅，北京大學人民醫院藥學部主管藥師，執業藥師；通過北京市藥師規培。曾參與《常見慢性病安全用藥手冊—人民藥師說藥》編寫，工作期間在《臨床藥物治療雜志》《藥物與人》《當代醫藥論叢》發表多篇文章。擅長各類呼吸裝置的正確使用方式、特殊人群用藥注意事項、服藥禁忌、常見不良反應、藥品儲藏以及慢性病生活方式的講解與指導。