關注抗菌藥物相關性腦病

王可　易湛苗

一名青年男性勞累受涼后出現發熱，體溫最高39℃，同時伴咳嗽、咳痰，痰色黃而量多，就診于發熱門診。醫生診斷為社區獲得性肺炎，決定給予莫西沙星注射液靜脈滴注抗感染治療（莫西沙星每次400 mg，每日1次）。治療3天后，患者仍發熱，體溫37.5℃，同時出現煩躁、不配合治療、打人等精神行為異常表現。臨床考慮可能與莫西沙星用藥相關，遂將治療方案調整為頭孢曲松靜脈滴注抗感染治療（頭孢曲松每次2 g，每12小時1次）。調整治療方案后，患者神志好轉，體溫逐漸正常，不久獲準出院。

一、什么是抗菌藥物相關性腦病

上述是典型的因使用抗菌藥物而引起的神經系統不良反應。抗菌藥物導致的嚴重神經系統不良反應發生率通常小于1%，其中包括抗菌藥物相關性腦病（AAE）。AAE是指在抗菌藥物的使用過程中，由于抗菌藥物的直接神經毒性或與其他藥物相互作用而誘發的一系列神經精神功能障礙，臨床表現為頭暈、反應遲鈍、興奮多語、幻覺等，嚴重者可出現躁狂、肢體震顫、腱反射亢進、抽搐、昏迷、嗜睡等，甚至可誘發癲癇或精神病發作。

二、抗菌藥物相關性腦病的臨床分型

臨床上，AAE主要可分為三種類型，不同類型的臨床表現及抗菌藥物用藥時間有所差異。

1.Ⅰ型AAE

主要由青霉素和頭孢菌素引起。多在抗菌藥物使用數日后發病，以肌陣攣或癲癇發作常見，常見表現為：疾病突然發作，腦電圖出現異常，腦部核磁無異常，停藥后數日內癥狀消失。Ⅰ型AAE的發生機制與γ-氨基丁酸（GABA）受體相關。β-內酰胺類可通過非競爭性（青霉素）或競爭性（頭孢菌素）地結合GABA受體，降低抑制性突觸后電位，增加神經興奮性。常規劑量青霉素很少會出現神經系統不良反應，但如果大劑量靜脈、鞘內注射青霉素，或滴速過快，或伴有腎功能減退，或腦膜有病變時，腦脊液中藥物濃度增高，則很可出現抽搐、癲癇發作等神經系統不良反應。而患有嚴重腎損害或中樞神經系統疾病的老年患者使用頭孢菌素引起AAE的風險更高。

注意：由于亞胺培南的結構中含亞胺基以及在腦脊液中的清除較慢，神經興奮毒性強于其他碳青霉烯類。

2.Ⅱ型AAE

主要由磺胺類藥物、氟喹諾酮類藥物和大環內酯類藥物引起。多在抗菌藥物使用數日后發病，常見表現為：精神異常頻繁出現，癲癇發作少，腦電圖正常，腦部核磁正常，停藥后數日內癥狀消失。Ⅱ型AAE的發生機制與藥物成分對多巴胺D2受體和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受體的干擾相關。磺胺類藥物如復方磺胺甲噁唑在腦脊液中濃度較高，且隨著用藥時間延長，可能造成藥物蓄積進入中樞，與谷氨酰胺和GABA相互作用而出現精神障礙。喹諾酮類興奮神經的作用與影響GABA受體和NMDA受體相關。大環內酯類抗菌藥物的神經系統毒性較β-內酰胺類、喹諾酮類少，對其發生機制目前研究較缺乏。

3.Ⅲ型AAE

主要由甲硝唑引起。多在用藥數周內出現，常見表現為：小腦功能障礙頻繁發生并伴有小腦體征，癲癇發作少，腦電圖非特異性異常，腦部核磁異常。Ⅲ型AAE的發生機制可能與自由基的生成及硫胺素的代謝改變有關。

AAE的診斷主要依據患者抗菌藥物用藥史及臨床表現。相關癥狀及并發癥在早期通常可逆，所以，一旦懷疑或確診為AAE，應立即停藥或調整抗菌藥物。除甲硝唑外，大多數AAE抗菌藥物停藥后5天內癥狀都可消退。同時，可適當補液以及足量飲水加速藥物代謝，必要時可給予抗癲癇藥或鎮靜催眠藥等對癥處理。

三、抗菌藥物相關性腦病的預防

根據臨床工作經驗，對于肝腎功能不全、老年、長期患病、重癥感染或本身患有神經系統疾病的患者，選擇合適的抗菌藥物種類，劑量及療程，加強肝腎功能監護，避免藥物相互作用，是預防AAE發生的重要方法。除此之外，對于存在AAE高危因素的患者，應嚴格掌握抗菌藥物的適應證，選用神經毒性較小的藥物；根據抗菌藥物藥代動力學、患者肌酐清除率，合理調整抗菌藥物使用劑量；個體化評估患者病情，制訂最佳治療方案，降低藥源性疾病發生的風險，保障用藥安全。