組織學絨毛膜羊膜炎對胎齡小于34周早產兒臨床結局的影響：一項傾向性評分匹配研究

劉瑩瑩，江倩男，張艷艷，劉秀香

絨毛膜羊膜炎是指病原微生物感染胎盤絨毛膜、羊膜和蛻膜形成的炎癥［1］，可分為臨床型絨毛膜羊膜炎和組織學絨毛膜羊膜炎（histologic chorioamnionitis，HCA）。HCA 臨床癥狀隱匿，胎盤病理診斷滯后，可影響孕婦妊娠結局，導致早產、流產、胎兒炎癥反應綜合征、圍產兒死亡等［2］。研究表明，早產孕婦HCA 的發病率為40%～70%［3］，妊娠＜28 周分娩孕婦中HCA 發病率高于70%［4］。另有研究表明，HCA與早產兒早發敗血癥（EOS）［5］、支氣管肺發育不良（BPD）［6］、新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）［7］等多種并發癥相關，增加早產兒后遺癥，影響遠期肺功能。但多數研究的研究對象在胎齡、出生體質量及妊娠期合并癥等方面存在顯著差異，研究結果存在爭議。本研究回顧性分析青島市婦女兒童醫院近4 年收治的早產兒及孕母臨床資料，采用傾向性評分匹配法探討HCA 對早產兒臨床結局的影響，為指導早產兒臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2019年1月—2022年12月在青島市婦女兒童醫院新生兒重癥監護室（NICU）住院治療的早產兒及其母親為研究對象。納入標準：早產兒在本院產科出生且胎齡＜34 周，生后24 h 內轉入NICU 治療，母親行胎盤病理檢查。排除標準：臨床資料不全，早產兒存活時間不足24 h，雙胎及多胎，先天發育畸形或遺傳代謝病、染色體異常。共497例早產兒納入研究，其中男290例，女207例，胎齡23+4～33+6周，出生體質量650～2 720 g。將母親胎盤病理符合HCA 診斷的257例早產兒為HCA 組，同期胎盤病理無異常的240例早產兒為對照組。本研究已通過醫院倫理委員會審核（批準號：QFELL-YJ-2023-57）。

1.2 方法 通過查閱病歷資料制定統一的調查表，收集孕母及早產兒資料，包括基本信息、合并癥、存活情況等。采用統一疾病診斷標準、預后判斷標準及調查表。所有調查表須填寫完整，并有專人進行審核，如發現漏填或錯誤及時糾正。所有早產兒均在生后48 h內完善心臟超聲檢查，出院前完善顱腦核磁共振檢查。

1.3 診斷標準 通過胎盤病理診斷HCA，高倍顯微鏡下可見中性粒細胞彌漫性浸潤絨毛膜、羊膜及蛻膜［4］。HCA分級標準［8］：1級，輕度炎癥；2級，重度炎癥（大量中性粒細胞聚集或絨毛膜板下微膿腫形成）。胎膜早破、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎盤早剝診斷標準參照第9 版《婦產科學》［9］。早產兒并發癥的診斷標準參照第5版《實用新生兒學》［2］。

1.4 統計學方法 應用SPSS 26.0 軟件進行數據分析，非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用傾向性評分匹配方法，將胎齡、出生體質量、性別、剖宮產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎盤早剝、胎膜早破、產前糖皮質激素及輔助生殖等可影響早產兒臨床特征的基線參數作為協變量，采用1∶1最近鄰匹配法進行匹配，卡鉗值為0.02，進行臨床特征分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同分級HCA 早產兒預后及并發癥的比較 257例HCA 早產兒根據HCA 分級標準，分為輕度組121 例和重度組136 例。重度組腦室內出血（IVH）發生率高于輕度組（P＜0.05）。2 組存活率、NRDS、EOS、新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）及BPD等發生率差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of prognosis and complications between preterm infants in the mild HCA group and the severe HCA group表1 輕、重度組HCA早產兒預后及并發癥比較［例（%）］

2.2 匹配前后HCA 組和對照組早產兒及母親基線資料比較 匹配前2 組胎齡、出生體質量、剖宮產、胎膜早破及妊娠期高血壓比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。將胎齡、出生體質量等10 個變量進行1∶1傾向性評分匹配后，共156對匹配成功。匹配后2組早產兒上述10個變量差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of general data between the HCA group and the control group of preterm infants and their mothers before and after matching表2 匹配前后HCA組和對照組早產兒及母親基本情況比較

2.3 2 組早產兒匹配前后臨床結局比較 匹配前HCA 組和對照組早產兒存活率分別為91.4%（235/257）和94.2%（226/240），匹配后分別為94.9%（148/156）和93.6%（146/156），差異均無統計學意義（P＞0.05）。匹配前2組早產兒NRDS發生率差異無統計學意義（P＞0.05），匹配后HCA組NRDS發生率顯著低于對照組（P＜0.05）。匹配前HCA 組BPD 發生率顯著高于對照組（P＜0.001），匹配后2 組BPD 發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。匹配前后HCA 組EOS 發生率均顯著高于對照組（P＜0.01）。匹配前后2組肺出血、氣胸、感染性肺炎、肺動脈高壓、IVH、腦白質軟化（PVL）、休克、彌散性血管內凝血（DIC）、NEC、動脈導管未閉（PDA）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

Tab.3 Comparison of clinical outcome before and after matching between two groups of preterm infants表3 2組早產兒匹配前后臨床結局的比較［例（%）］

3 討論

3.1 HCA 是影響早產兒臨床結局的重要因素 近年來，我國早產兒發生率呈逐年增加趨勢，隨著全國各級新生兒救治中心的建立及發展，早產兒的病死率及遠期后遺癥發生率逐漸降低。HCA 是孕婦圍生期常見并發癥，嚴重威脅母兒健康，HCA 暴露可導致早產兒出現多種并發癥，增加死亡風險，影響生活質量。本研究發現HCA 炎癥分級越重，早產兒IVH 發生率越高。早產兒的臨床轉歸受胎齡、出生體質量及妊娠期合并癥等眾多因素的影響，基線特征的不一致可影響研究結論。本文將研究對象的基線特征匹配一致，進一步分析發現HCA組較對照組早產兒EOS發病風險增高，NRDS 的發生率下降，為早產兒的臨床救治提供了參考依據。

3.2 HCA 對早產兒NRDS 的影響 國內研究表明，HCA 可降低早產兒NRDS 發生率，但HCA 分期與NRDS嚴重程度沒有相關性［10］。也有研究提示HCA可增加NRDS 發生［11］。Liu 等［7］研究顯示，在調整胎齡等因素的影響后，HCA 與NRDS 呈負相關。本研究顯示，匹配前2 組早產兒NRDS 發生率無差異，匹配后HCA 組NRDS 發生率（34.0%）顯著低于對照組的46.8%。HCA可致胎兒白細胞介素（IL）-6水平升高，通過誘導表面活性物質蛋白A 合成促進胎兒肺成熟，從而降低早產兒NRDS的發生率［2］。動物實驗表明，通過羊膜腔內注射解脲脲原體、大腸桿菌脂多糖等誘發絨毛膜羊膜炎，可促進肺表面活性物質及表面活性物質蛋白生成增多，有利于肺成熟，且絨毛膜羊膜炎較母體應用倍他米松能更有效地誘導肺成熟［12］。

3.3 HCA 暴露對早產兒BPD 的影響 BPD 是早產兒常見的并發癥之一，可合并肺部反復感染、喂養困難、遠期肺功能損傷及神經系統發育不良等。BPD是產前和產后多因素作用的結果，包括絨毛膜羊膜炎、遺傳易感性、類固醇激素缺乏、機械通氣、氧損傷和營養不良等［13］。既往對于HCA 與BPD 相關性的研究結論并不一致［7，14］，可能與混雜因素影響有關。本研究顯示匹配前2 組早產兒機械通氣比例無差異，在匹配胎齡、機械通氣等多種混雜因素的影響后2組早產兒BPD發生率仍無差異。HCA導致羊膜腔內產生大量炎性細胞因子，引起胎兒肺部炎癥，影響胎兒肺泡形成及肺血管發育，肺臟自身修復及重塑受阻，最終進展為BPD［15］。近年來，通過新生兒生后早期經鼻持續氣道正壓通氣的使用，延遲臍帶結扎和微創肺表面活性物質治療等改進措施［16］，可有效降低早產兒BPD的發生率。

3.4 HCA 增加早產兒EOS 的發病風險 本研究發現，匹配前后HCA組早產兒EOS的發生率均顯著高于對照組，這與Beck等［5］報道一致。HCA與40%的新生兒EOS有關［2］。羊膜可保護成熟胎兒免受病原微生物的侵害，微生物侵入可誘發強烈的局部炎癥反應。在絨毛膜羊膜炎的早期階段，中性粒細胞浸潤胎膜，母體免疫反應占主導地位。當炎癥繼續進展，羊膜內促炎細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8和趨化因子急劇增加［2］，導致胎兒炎癥反應綜合征。炎癥細胞因子風暴一旦發生，產前應用抗生素往往不能預防絨毛膜羊膜炎［4］。研究表明產前應用抗生素可改善胎兒窘迫、新生兒窒息等發生率［17］。但也有研究提示妊娠期應用大環內酯類藥物可增加新生兒腦癱及癲癇的風險［18］。因此，對存在HCA風險的孕婦需權衡保守治療和終止妊娠的時機，以獲得良好的母嬰結局。

綜上所述，調整早產兒胎齡、出生體質量等基線特征的影響后，暴露于HCA 的早產兒更易合并EOS，但NRDS 的發病風險降低，HCA 對早產兒的存活率及其他并發癥無顯著影響。本研究為單中心回顧性研究，樣本量偏少，需要大樣本多中心的臨床研究進一步驗證。