鹽酸小檗堿片聯合復方谷氨酰胺對潰瘍性結腸炎患者腸黏膜屏障功能的影響

張萌，崔瑞潔△，李彩芳，高琦，李斐

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）為病因尚不明確的慢性非特異性炎癥性腸病［1］，多累及結腸、直腸，臨床表現為腹瀉、腹痛等［2］。近年來UC 的發病率呈增高趨勢，易反復發作，且有癌變可能［3］。目前臨床治療UC以藥物治療為主［4-5］。復方谷氨酰胺組分除L-谷氨酰胺外，還有白術、茯苓、甘草［6］，其可恢復UC患者機體腸黏膜屏障功能，然而單獨用藥尚不能滿足UC 的治療需求。鹽酸小檗堿片的主要成份鹽酸小檗堿（也稱黃連素）提取自黃連，其抗菌譜廣，還具有免疫調節、修復腸黏膜屏障、抑制炎癥反應等多重作用［7-8］。動物實驗表明，鹽酸小檗堿片治療UC 有效［9］。本研究采用鹽酸小檗堿片聯合復方谷氨酰胺治療UC，旨在為UC的臨床用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2020 年4 月—2023 年4 月本院收治的UC患者102例。納入標準：（1）符合UC的診斷標準［10-11］。（2）年齡＞18歲。（3）神志清楚，能正常交流、閱讀、理解。（4）初診患者。排除標準：（1）合并腸道疾病，如腸梗阻、腸穿孔、急性細菌性結腸炎等。（2）處于妊娠期、哺乳期。（3）對本研究涉及藥物存在用藥禁忌。（4）肝、腎等重要臟器功能障礙。（5）惡性腫瘤。

西醫診斷：參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年·北京）》［10］。中醫診斷：《潰瘍性結腸炎中西醫結合診療共識意見（2017年）》［11］。辨證分型為“大腸濕熱證”，主癥見腹瀉黏液膿血便、腹痛、里急后重；次癥見肛門灼熱、身熱不揚、口干口苦、小便短赤；舌脈象見舌質紅、苔黃膩、脈滑數。主癥2項+次癥1項，同時參考舌脈象、理化檢查，即可診斷。本研究經醫院倫理委員會批準備案，患者均自愿簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.2 分組 采用隨機數字表法分為對照組和試驗組，各51例。

1.2.3 臨床用藥 對照組給予常規治療+復方谷氨酰胺，其中復方谷氨酰胺（地奧集團成都藥業股份有限公司，國藥準字H51023598），口服，3粒/次，3次/d，持續治療8周。試驗組在對照組基礎上給予鹽酸小檗堿片（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，0.1 g×100 片，國藥準字H21022453），口服，0.2 g/次，3次/d，持續治療8周。

1.3 觀察指標 （1）主要療效指標：臨床總有效率。具體為①緩解，臨床癥狀消失，復查結腸鏡示黏膜基本正常或無活動性炎癥。②有效，臨床癥狀基本消失，復查結腸鏡示有黏膜輕度炎癥。③無效，臨床癥狀、結腸鏡復查結果均無改善［10］。（2）次要療效指標：①采用改良Mayo 評分系統［10］評估UC在治療前后的活動性。②治療前及治療后（治療8周后次日）取晨起空腹靜脈血3 mL，離心后檢測腸黏膜屏障功能指標。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO），使用分光光度計檢測D-乳酸，使用恒溫酶標儀檢測內毒素。③采用ELISA 法檢測血清可溶性晚期糖基化終末產物受體（soluble receptor for advanced glycation end product，sRAGE）、白細胞介素（IL）-17、IL-6 水平。④記錄頭暈、乏力、惡心嘔吐、皮疹等不良反應發生情況，計算總發生率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件分析數據。符合正態分布且方差齊性的計量資料用均數±標準差（）表示，2 組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組一般資料比較 2 組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data between two groups表1 2組一般資料比較（n=51）

2.2 2 組改良Mayo 評分系統比較 治療后，2 組的排便次數、便血、內鏡發現、醫師總體評價評分均低于治療前，且試驗組低于對照組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of modified Mayo scoring system between two groups表2 2組改良Mayo評分比較（n=51，分，）

Tab.2 Comparison of modified Mayo scoring system between two groups表2 2組改良Mayo評分比較（n=51，分，）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。

組別對照組試驗組t排便次數便血內鏡發現治療前2.10±0.30 2.06±0.31 0.648治療后1.61±0.49 1.27±0.45 3.563＊＊t t t t 5.717＊＊11.146＊＊治療前2.06±0.37 1.98±0.37 1.066治療后1.57±0.50 1.24±0.43 3.615＊＊5.435＊＊8.947＊＊治療前1.96±0.34 1.92±0.39 0.537治療后1.51±0.50 1.20±0.40 3.475＊＊5.585＊＊8.598＊＊醫師總體評價治療前1.88±0.33 1.92±0.34 0.598治療后1.63±0.49 1.41±0.50 2.211＊3.250＊＊6.704＊＊

2.3 2 組腸黏膜屏障功能比較 治療后，2 組DAO、D-乳酸、內毒素均低于治療前，且試驗組低于對照組（P＜0.01），見表3。

Tab.3 Comparison of intestinal mucosal barrier function indexes between two groups表3 2組腸黏膜屏障功能指標比較（n=51，）

Tab.3 Comparison of intestinal mucosal barrier function indexes between two groups表3 2組腸黏膜屏障功能指標比較（n=51，）

＊＊P＜0.01。

組別對照組試驗組t DAO/（U/L）治療前18.73±2.88 18.47±2.95 0.450治療后15.58±2.73 13.76±2.31 3.634＊＊t t t 5.669＊＊8.977＊＊D-乳酸/（mg/L）治療前35.14±4.62 34.27±4.45 0.969治療后28.28±4.16 24.35±3.52 5.150＊＊7.880＊＊12.486＊＊內毒素/（U/L）治療前16.37±2.78 16.56±2.91 0.337治療后13.19±2.53 10.58±2.17 5.592＊＊6.042＊＊11.765＊＊

2.4 2 組血清sRAGE、IL-17、IL-6 水平比較 治療后，2 組sRAGE、IL-17、IL-6 均低于治療前，且試驗組低于對照組（P＜0.01），見表4。

Tab.4 Comparison of serum levels of sRAGE,IL-17 and IL-6 between two groups表4 2組血清sRAGE、IL-17、IL-6水平比較（n=51，）

Tab.4 Comparison of serum levels of sRAGE,IL-17 and IL-6 between two groups表4 2組血清sRAGE、IL-17、IL-6水平比較（n=51，）

＊＊P＜0.01。

組別對照組試驗組t sRAGE/（μg/L）治療前11.45±1.86 11.34±1.93 0.293治療后9.23±1.58 8.31±1.27 3.241＊＊t t t 6.496＊＊9.366＊＊IL-17/（ng/L）治療前16.42±2.59 15.85±2.38 1.157治療后10.74±2.16 7.78±1.39 8.230＊＊12.028＊＊20.910＊＊IL-6/（ng/L）治療前136.58±24.23 139.17±22.14 0.564治療后104.35±20.09 93.98±16.27 2.865＊＊7.313＊＊11.746＊＊

2.5 2 組療效比較 試驗組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表5。

Tab.5 Comparison of curative effect between the two groups表5 2組療效比較 ［n=51，例（%）］

2.6 2 組不良反應的比較 2 組不良反應總發生率差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between two groups表6 2組不良反應發生率比較 ［n=51，例（%）］

3 討論

3.1 中醫對UC 的認識 依據UC 患者臨床表現等常將其歸于“久痢”、“便血”等范疇。UC由濕熱邪毒壅滯腸道，使腸道氣機失暢，傳導失司，或傷及腸腑脂膜血絡，血敗肉腐所致。治療宜清熱解毒、清腸化濕。

3.2 鹽酸小檗堿片聯合復方谷氨酰胺治療UC的有效性分析 基于復方谷氨酰胺［12］、鹽酸小檗堿片［13］的調節腸道功能、增強腸黏膜細胞活力的作用，本研究對UC 患者給予鹽酸小檗堿片聯合復方谷氨酰胺治療，結果顯示試驗組總有效率高于對照組，且排便次數、便血、內鏡發現、醫師總體評價評分均低于對照組，提示兩藥聯合治療UC療效確切，能降低UC活動性。復方谷氨酰胺［14］、鹽酸小檗堿片［15］均已被證實在修復腸黏膜屏障損傷方面是明確有效的。

UC 病因復雜，隨著相關研究的深入，臨床研究發現腸黏膜屏障功能受損與UC 的發生有關［16］。因此，UC患者臨床治療期間積極恢復腸黏膜屏障功能具有重要意義。正常生理狀態下DAO 的表達水平很低，因其分布于小腸黏膜和纖毛上皮細胞，當腸黏膜屏障功能受損，則腸通透性發生改變，促進DAO［17］、D-乳酸［18］、內毒素［19］入血，使得血液中三者含量增多。聯合檢測該3項指標能客觀判斷腸黏膜屏障功能受損情況。本研究中，試驗組三指標均低于對照組，提示鹽酸小檗堿片聯合復方谷氨酰胺能改善腸黏膜屏障功能。動物實驗發現，復方谷氨酰胺的有效成分L-谷氨酰胺能有效修復UC所致小鼠結腸損傷［20-21］；鹽酸小檗堿片能改善UC患者腸道菌群紊亂，維持腸黏膜屏障功能［22］。兩藥聯合使用能增強腸黏膜屏障功能。

炎癥反應在UC 的發生及病情進展過程中發揮重要作用［23］。sRAGE 能反映疾病的炎癥水平，可評估炎癥反應程度并輔助對UC的診斷［24-25］。IL-17表達異常增高會促進炎癥級聯反應，使血管通透性發生改變，損害腸黏膜屏障［26］。IL-6是評估機體炎癥狀態的常用指標，可參與UC 發生發展過程，其水平與UC嚴重程度有關［27］。因此，本研究通過觀察三者的血清水平變化來評估UC的療效。結果發現，試驗組三者水平均低于對照組，提示鹽酸小檗堿片聯合復方谷氨酰胺能調節血清sRAGE、IL-17、IL-6 水平，其原因可能是復方谷氨酰胺的組分茯苓［28］、甘草［29］能產生抗炎作用。動物實驗表明，L-谷氨酰胺可通過抑制炎癥反應進而對UC展開治療［30-31］；而鹽酸小檗堿片能通過上調結腸組織緊密連接蛋白occludin 表達進而有效抑制UC 大鼠局部炎癥反應［32］。筆者推測兩藥聯用可能對維持機體免疫功能、糾正機體免疫紊亂的作用更優。

3.3 鹽酸小檗堿片聯合復方谷氨酰胺治療UC的安全性分析 本研究結果表明，試驗組不良反應總發生率與對照組無差異，提示鹽酸小檗堿片聯合復方谷氨酰胺治療UC未增加不良反應，安全可靠。然而本研究觀察時間尚短，樣本量較小且來源單一，今后將進行多中心、大樣本研究，并盡量延長觀察時間加以證實。

綜上所述，鹽酸小檗堿片聯合復方谷氨酰胺治療UC療效確切，能降低UC活動性，改善腸黏膜屏障功能，調節血清sRAGE、IL-17、IL-6 水平，且未增加不良反應。