前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑在急性冠脈綜合征患者中的研究進展

摘要：低密度脂蛋白膽固醇是冠心病的主要危險因素之一，與冠心病的不良預后密切相關。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9在調節膽固醇代謝中具有重要作用。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑能夠通過抑制前蛋白轉化酶枯草溶菌素9增加細胞膜表面低密度脂蛋白膽固醇受體，顯著降低血漿低密度脂蛋白膽固醇水平，從而減少冠心病患者不良心血管事件發生?，F通過歸納應用前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑改善動脈粥樣硬化的理論依據，同時列舉其在急性冠脈綜合征患者中的臨床獲益，為該類人群實施前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑強化降脂治療提供依據。

關鍵詞：前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑；急性冠脈綜合征；低密度脂蛋白膽固醇；炎癥反應；血小板；主要不良心血管事件

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.06.001

中圖分類號：R54"""""文獻標志碼：A"""""文章編號：1674490X（2024）06000108

Advances on early application of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors in patients with acute coronary syndrome

FENG Rong， LU Jiahui， HU Jintao， YANG Di， LI Yaqin， CUI Honggen

（Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding 071000， China）

Abstract： Low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） is one of the major risk factors for coronary heart disease （CHD） and is closely related to adverse outcomes in CHD patients. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 （PCSK9） plays an important role in regulating cholesterol metabolism. PCSK9 inhibitors can increase the number of LDL-C receptors on cell membranes by inhibiting PCSK9， significantly lowering plasma LDL-C levels. This reduction helps to decrease the occurrence of adverse cardiovascular events in CHD patients. This study summarizes the theoretical basis for using PCSK9 inhibitors to improve atherosclerosis and highlights their clinical benefits in patients with acute coronary syndrome. This provides justification for implementing intensified lipid-lowering therapy with PCSK9 inhibitors in this patient population.

Key words： proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors; acute coronary syndrome; low density lipoprotein cholesterol; inflammatory response; platelets; major adverse cardiac events

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart "disease， CHD），簡稱冠心病，主要特征是動脈內形成粥樣斑塊，其發生和發展與內皮細胞損傷、脂質積累和慢性炎癥反應密切相關。根據《中國心血管健康與疾病報告2022》，2020年中國因心血管疾病死亡人數達到458萬，約占總死亡人數的45%^［1］。多項研究（如ODYSSEY OUTCOMES^［2］、FOURIER^［3］和ORION-8試驗^［4］等）表明，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9 （proprotein convertase subtilisin/kexin type 9， PCSK9）抑制劑（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors， PCSK9i）通過抑制PCSK9在低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor， LDL-R）中的作用，有效降低低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）的水平，并減少不良心血管事件發生。本文將綜述使用PCSK9i改善動脈粥樣硬化的理論依據，并回顧其在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）患者中的臨床獲益，為臨床醫生提供改善患者預后參考。

1"PCSK9概述

PCSK9是一種主要在肝臟合成的絲氨酸蛋白酶，可通過體液運輸至全身組織或器官，如肝臟、腎臟、小腸及免疫組織等^［5］，阻止LDL-R再循環到細胞膜，參與膜表面LDL-R降解，進而升高血漿中LDL-C，導致高膽固醇血癥。其機制與PCSK9中原結構域和LDL-R中的表皮生長因子前體同源結構域A結合，從而破壞LDL-R內吞循環途徑有關^［6-7］。

2"PCSK9i作用形式

PCSK9i通過抑制PCSK9增加細胞膜表面LDL-R含量，促進血漿中LDL-C攝取并降低血漿中LDL-C水平。PCSK9i作用方式^［8］：（1）PCSK9i通過阻止PCSK9與LDL-R結合，促進LDL-R的再循環。臨床應用的單克隆抗體有依洛尤單抗、阿利西尤單抗和托萊西單抗。同時，重組融合蛋白LIB003正在進行Ⅲ期臨床試驗。（2）PCSK9i通過介導基因沉默減少PCSK9在翻譯水平的表達，如反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide， ASO）或小干擾RNA（small interfering RNA， siRNA）， 以英克司蘭鈉為主要代表。（3）PCSK9i通過干擾PCSK9的加工和修飾過程抑制其成熟和分泌，小分子肽類如MK-0616、NNC0385-0434、AZD0780和CVI-LM001等正在進行Ⅲ期臨床試驗。

3"PCSK9i在ACS患者中應用的理論依據

3.1"PCSK9i降脂效果顯著

一級預防和二級預防對預防CHD患者的不良心血管事件至關重要，其中血脂管理與動脈粥樣硬化發生發展密切相關。然而，據中國血脂管理指南（2023年）顯示，一級預防的高危人群降脂藥物的治療率僅為5.5%；二級預防人群降脂藥物的治療率為14.5%，LDL-C達標率也才6.8% ^［9］?！冻呶用}粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》顯示，中國冠心病患者中超高?；颊呒s占75.1%，但LDL-C達標率僅為6.6% ^［10］。對于傳統降脂藥物，如他汀類藥物、依折麥布等，單獨使用（中等強度或高強度）甚至聯合應用都很難將極高?；虺呶；颊哐抵聊繕送扑]值及以下，并且對高齡ACS患者不建議起始大劑量強化他汀治療^［11］。因此，需要一種強效降脂藥物將這類人群血脂迅速降至推薦目標值。韓雅玲等^［12］通過觀察阿利西尤單抗和依折麥布分別聯合最大耐受劑量他汀對456例高心血管風險（包括無癥狀心肌梗死、不穩定型心絞痛、冠狀動脈血運重建治療史等）同時合并高脂血癥患者的療效和安全性，在為期24周后顯示，阿利西尤單抗組LDL-Clt;1.81 mmol/L和LDL-Clt;1.42 mmol/L的患者分別為85.3%和70.5%，高于依折麥布組的42.2%和17.0%（Plt;0.001）。Deedwania等^［13］研究表明，依洛尤單抗對于無論是否有代謝綜合征的不穩定型心絞痛患者都有顯著降脂效果，在治療2年后，代謝綜合征組患者中位LDL-C由2.38 mmol/L降至0.77 mmol/L；無代謝綜合征組由2.38 mmol/L降至0.75 mmol/L （Plt; 0.001）。此外，研究顯示，每6個月一次英克司蘭鈉可使LDL-C水平降低約50%^［14］。

3.2"PCSK9i降脂迅速

PCSK9i起效快并能夠在短時間內降低循環PCSK9水平和血漿LDL-C含量。PCSK9水平在CHD的不同階段呈現差異性表達。循環PCSK9水平可在非ST段抬高型心肌梗死^［15］及ST段抬高型心肌梗死^［16］患者中明顯升高，并且與患者主要不良心血管事件密切相關，能夠作為動脈粥樣硬化病變嚴重程度的獨立預測因子。PCSK9水平快速降低可有效降低LDL-C水平并改善患者心血管預后。Li等^［17］通過評估單次遞增劑量的阿利西尤單抗（75 mg、150 mg或300 mg）在35名健康中國受試者中的藥代動力學和藥效學后表明，各個劑量組在第5天出現最大阿利西尤單抗血清濃度 （6～34 mg/dL），并且75 mg、150 mg或300 mg組在第3天可觀察到LDL-C較基線水平降低50%以上；給藥4 h后，可觀察到游離PCSK9濃度被抑制90%以上。Ray等^［18］研究表明，英克司蘭鈉對PCSK9合成具有肝臟特異性抑制作用（與英克司蘭鈉主要干擾肝細胞內PCSK9的翻譯水平有關），并可在注射后30 d使游離PCSK9水平下降71.8%。盡管該研究對象為健康受試者，但是對于非ST段抬高型心肌梗死或ST段抬高型心肌梗死患者，由于早期PCSK9水平明顯增加，PCSK9i的效果可能更加顯著。此外，Ferri等^［19］認為，依洛尤單抗和阿利西尤單抗在ACS患者中能夠快速抑制循環游離PCSK9（4 h內）并且抑制效率在95%以上。注射48 h后，可見LDL-C顯著降低，并在7～10 d后達到理想效果，下降55%～75%。PCSK9i可短時間內快速起效，并顯著降低循環PCSK9水平。

3.3"PCSK9i抗炎能力強

慢性炎癥是動脈斑塊早期形成、糜爛甚至破裂的重要原因，也是動脈粥樣硬化發生發展的獨立危險因素。PCSK9i減輕CHD患者的炎癥反應主要是通過早期抑制PCSK9產生的炎癥反應來實現，其作用機制主要有以下幾點：（1）PCSK9i通過抑制炎癥通路，如TLR4/NF-κβ、ROS/NF-κβ及NLRP3/caspase-1信號通路，抑制炎癥反應。這些信號通路可直接激活促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白細胞介素-6 （interleukin-6， IL-6）、白細胞介素-1 （interleukin-1， IL-1）和巨噬細胞趨化蛋白-1 （monocyte chemoattractant protein-1， MCP-1）的生成^［20］；（2）PCSK9i通過抑制TLR4/MyD88/NF-κβ通路的激活抑制巨噬細胞向促炎型M1巨噬細胞極化。M1巨噬細胞可通過分泌促炎細胞因子，如IL-1、TNF-α、IL-12和IL-18等，加劇炎癥反應^［21］；（3）PCSK9i通過減少氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein， oxLDL）生成抑制氧化應激和炎癥反應。oxLDL可通過與巨噬細胞表面Toll樣受體（Toll-like receptors， TLR）結合，直接激活動脈病變處巨噬細胞的促炎信號通路，促進炎癥因子釋放^［22］。oxLDL也能造成巨噬細胞毒性，促進巨噬細胞在吞噬過程產生更多的基質金屬蛋白酶（matrix metallo-"proteinases， MMPs）。MMPs可通過降解動脈粥樣斑塊內的基質大分子來削弱纖維帽厚度，導致斑塊破裂，促進不良心血管事件發生^［23］。ACS患者由于炎癥反應較強，應用PCSK9i可能會帶來更多的獲益。

3.4"PCSK9i有效抑制血小板聚集

血小板過度激活可黏附和聚集在內皮損傷部位形成血栓，同時也能促進炎癥因子的分泌，加重炎癥反應^［24］。研究表明，高膽固醇血癥和血小板高反應性密切相關。Barale等^［25］觀察PCSK9i對原發性高膽固醇血癥患者血小板功能和表面標志物的影響，用藥12個月后顯示，無論阿利西尤單抗或依洛尤單抗都可顯著抑制血漿中的血小板聚集，并且能夠降低血小板膜表面細胞黏附分子62P表達。細胞黏附分子62P（也稱P-選擇素）可以幫助血小板與活化的內皮細胞結合，是炎癥反應和血栓形成過程中的關鍵步驟。Cammisotto等^［26］研究顯示，PCSK9i可通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2的激活抑制血小板活化和聚集。此外，PCSK9i也能抑制糖皮質激素轉運蛋白36抑制血小板活化^［27］。ACS患者常因動脈粥樣硬化斑塊破裂而導致急性血栓形成，進而引發心肌缺血和梗死。這一病理過程與血小板的過度激活密切相關。PCSK9i有助于減少血栓形成的風險，從而改善ACS患者的臨床預后。

3.5"PCSK9i不良反應少

PCSK9i藥物安全性高，不良反應少。最近的研究重點評估了PCSK9i對注射部位的炎癥反應、肌肉癥狀、糖的代謝、脂溶性維生素水平以及神經認知過程的影響。研究顯示，與他汀類藥物相比，PCSK9i對糖尿病患者血糖無明顯影響，沒有增加不良神經認知事件、肌肉損害、肝損害、凝血機制障礙等不良反應^［28］。在不良反應方面，PCSK9i可使血清脂溶性維生素水平降低（維生素A、D、E、K）。雖然，血清脂溶性維生素與類固醇激素的合成、免疫系統調節、凝血功能調節、神經遞質合成以及視覺功能調節等方面具有重要作用。但是，目前為止，還沒有研究發現使用PCSK9i導致脂溶性維生素水平降低而出現的相關臨床癥狀。其原因與使用PCSK9i不會改變組織中脂溶性維生素水平有關^［29-30］。當然，在這方面仍需要更長期的隨訪研究。此外，PCSK9i可能在注射部位引起過敏反應，主要表現為局部發紅、瘙癢、腫脹和疼痛。研究表明，與安慰劑比，阿利西尤單抗注射部位不良反應發生率為3.8% vs 2.1%^［2］；依洛尤單抗為2.1% vs 1.6%^［31］；英克司蘭鈉略高，為4.7% vs 0.5%^［32］。這些反應通常是暫時的，并且相對輕微。因此，對于極高?；虺呶；颊叨?，應用PCSK9i不會增加其不良心血管事件發生的風險。

4"其他方面

易損斑塊的血栓形成是ACS發生的重要發病機制。冠狀動脈內易損斑塊破裂，進而導致急性血栓形成，可造成重大心血管事件發生甚至死亡。腔內影像學技術，如光學相干斷層成像技術（optical coherence tomography， OCT）、血管內超聲（intravascular ultrasound， IVUS）及近紅外光譜（near-infrared spectroscopy， NIRS）可有效識別斑塊破裂。最近研究顯示，PCSK9i可通過減輕斑塊負荷、斑塊組成和增加纖維帽厚度抑制斑塊破裂甚至逆轉斑塊進展。PACMAN-AMI隨機試驗研究了在經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）后（lt;24 h）開始應用阿利西尤單抗對急性心肌梗死患者斑塊的影響。結果顯示，經過52周，與安慰劑組相比，阿利西尤單抗組的動脈粥樣硬化體積百分比（percent atheroma volume， PAV）顯著低（-2.13% vs -0.92%），4 mm最大脂質核心負荷指數（maximum lipid core burden index within 4 mm， maxLCBI 4 mm）也顯著低（-79.42 mm vs -37.60 mm）；同時纖維帽厚度（fibrous cap thickness， FCT）明顯高（62.67 μm vs 33.19 μm）（Plt;0.05）^［33］。此外，Nicholls等^［34］研究顯示，與安慰劑比，PCI術后盡早給予依洛尤單抗治療可增加非ST段抬高性心肌梗死患者最小纖維帽厚度（42.7 mm vs 21.5 mm， P=0.015），減少最大脂質弧（-57.5°vs -31.4°， P=0.04）。

5"ACS患者應用PCSK9i在臨床中獲益

實施PCSK9i可有效降低主要不良心血管事件發生，改善患者預后。Hao等^［35］研究顯示，PCI術后的ACS患者在他汀類藥物聯合依折麥布的基礎上給予PCSK9i（依洛尤單抗140 mg/2周聯合阿托伐他汀鈣片40 mg/d和依折麥布10 mg/d）可有效減少主要不良心血管事件發生率（8.82% vs 24.59%， P=0.015）。主要不良心血管事件包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中和因心絞痛再次入院。Zhang等^［36］研究表明，院內給予依洛尤單抗（依洛尤單抗140 mg/2周聯合阿托伐他汀鈣片40 mg/d）可有效降低PCI術后ACS患者18個月后的主要不良心血管結局。Luan等^［37］認為，ACS患者圍手術期應用依洛尤單抗可降低12個月內主要不良心血管事件發生率。

6"小結與展望

PCSK9通過與LDL-R結合，促進其降解，從而導致LDL-C水平升高。此外，PCSK9還參與炎癥反應的調控，進而在動脈粥樣硬化的發展中發揮重要作用。抑制PCSK9可以有效降低LDL-C水平，并抑制血管炎癥反應，這使其成為治療動脈粥樣硬化的新靶點。目前的研究證據顯示，對于ACS患者，應用PCSK9i進行靶向治療可能會帶來更顯著的臨床獲益，包括減少心血管事件的發生，如心肌梗死和腦卒中，同時改善患者的整體預后。這些發現強調了在高風險動脈粥樣硬化患者中及時應用PCSK9i的重要性，為心血管疾病的預防和管理提供了新的策略。

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（責任編輯：高艷華）