內鏡下切開聯合絲裂霉素C 注射治療復發性食管良性狹窄的療效評估

林遜汀 王 康 楊曉寧

廈門大學附屬中山醫院消化內科，廈門市消化疾病診治中心（福建廈門 361004）

食管良性狹窄見于食管良性疾病如嗜酸性粒細胞食管炎、下食管括約環（Schatzki環）或繼發于食管黏膜腐蝕性、放射性損傷及醫源性因素如外科術后吻合口狹窄、內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）、硬化劑注射、光動力治療后等。食管良性狹窄的癥狀主要表現為反復或持續性吞咽困難，長期存在可引起誤吸、體質量減輕和營養不良等。目前內鏡下擴張是食管良性狹窄的一線治療方式，經擴張后標準內鏡能通過狹窄部位（＞14 mm），但4周內再次出現狹窄，則定義為復發性食管狹窄（recurrent esophageal stricture）［1］。此類患者反復多次擴張治療效果不佳，國內外指南推薦可選擇內鏡下切開或內鏡下切開聯合局部用藥預防瘢痕增生［2-3］。絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）是從鏈霉菌中分離出的抗腫瘤抗生素，具有抑制成纖維細胞增殖及膠原沉積的作用，在兒童食管閉鎖術后吻合口狹窄或兒童腐蝕性食管狹窄擴張后使用MMC局部涂抹預防再狹窄效果顯著［4-5］。成年復發性食管狹窄在切開后局部注射MMC的安全性及療效缺乏相關研究。本研究對43例行內鏡下切開或內鏡下切開聯合MMC局部注射治療患者的臨床資料進行了回顧性分析，旨在初步評價其安全性及療效。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

以2021年6月—2022年5月間在廈門大學附屬中山醫院消化內科接受內鏡下切開或切開聯合MMC局部注射治療的食管良性狹窄患者為研究對象。分為切開組與切開聯合絲裂霉素C注射組。納入標準：（1）年齡18～70歲；（2）良性食管狹窄的患者，包括食管癌外科術后吻合口狹窄、ESD術后狹窄、腐蝕性損傷后食管狹窄等；（3）患者接受過3次及以上擴張治療且符合復發性食管狹窄的定義，即最近1次治療間歇吞咽困難癥狀緩解不能維持4周（2次擴張治療間歇＜4周）；（4）Stooler吞咽困難分級3～4 級的患者。排除標準：（1）狹窄長度＞3 cm，或狹窄伴有扭曲或成角者；（2）多發性狹窄（狹窄段≥2處）者；（3）惡性狹窄者；（4）既往已接受過內鏡下瘢痕切開、局部藥物注射或支架置入的患者；（5）有全身疾病不能耐受操作者；（6）已知對MMC過敏者。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，患者均在治療前簽署知情同意書。

1.2 主要器械

富士能 EG-760R電子胃鏡、富士能EG-600治療胃鏡、南微醫學一次性22G內窺鏡用注射針，HOOK刀（奧林巴斯KD-620QR）、IT刀（奧林巴斯KD-611L），浙江海正注射用MMC（10 mg/支）。

1.3 方法

1.3.1 內鏡下操作 術前完善血常規、凝血、生化及心電圖等檢查，評估麻醉風險，簽署知情同意書；術前1周停用抗血小板、抗凝藥，術前禁食8 h；在丙泊酚+咪達唑侖靜脈麻醉下操作。術中取左側臥位，二氧化碳注氣，在心電及血氧監護下胃鏡進鏡至狹窄處，記錄狹窄距門齒距離及狹窄直徑；切開組沿食管長軸根據瘢痕厚度在一個或多個方位用IT刀或HOOK刀自淺入深，逐步切開瘢痕組織，直至暴露出肌層，內鏡通過無阻力。切開+MMC組在上述切開治療基礎上，將MMC 10 mg溶于10 mL生理鹽水（1 mg/mL），通過黏膜注射針于創面多點注射，確保藥物注射至黏膜下層，避免注射至肌層；每點注射0.25 mL，每次治療總量不超過2 mg。觀察創面無滲血及穿孔后退出內鏡。

圖1 操作流程：內鏡下切開聯合MMC 局部注射治療復發性食管良性狹窄

1.3.2 術后管理 術后給予靜脈抑酸治療，禁食24 h；術后12 h復查血常規，無發熱、胸痛、腹痛、皮下氣腫等癥狀或白細胞計數升高情況下，允許患者半流質飲食，如出現發熱、白細胞計數增高給予抗感染治療，必要時復查食管CT。進食后無特殊不適可安排出院，繼續口服質子泵抑制劑治療4周。

1.3.3 隨訪流程 2組患者在術后4周評估吞咽困難程度并復查胃鏡，如吞咽困難評級≥2級或胃鏡下狹窄仍＜14 mm，依照組別重復前次切開或切開聯合MMC注射治療后4周再行評估，至多重復2次進入隨訪流程。如吞咽困難評級為0、1級或鏡下食管腔＞14 mm，則直接進入隨訪流程。隨訪時長1年，每4～8周門診或電話隨訪，隨訪過程中按需治療，如狹窄復發則常規行狹窄擴張治療，記錄隨訪期間吞咽困難緩解時長、擴張次數及擴張間隔時間。

1.4 觀察指標

（1）狹窄位置：食道上段，距門齒以下15 cm；食道中段，距門齒15～40 cm；食道下段，距門齒40 cm以下。（2）狹窄長度：切開后內鏡通過距離測算。（3）狹窄直徑：以張開活檢鉗（5 mm）估算狹窄直徑。（4）吞咽困難程度：程度按Stooler分級：0級：無癥狀，正常飲食；1級：偶爾發生不能吞咽某些固體食物；2級：能進半流質飲食，不能吞咽固體食物；3級：僅能進流質飲食，不能吞咽半固體食物；4級：不能進食任何固體或液體食物。（5）并發癥：輕微并發癥包括輕度至中度疼痛、發熱、白細胞計數升高、創面延遲愈合；嚴重并發癥：術中或術后出血、術中穿孔或術后穿孔、嚴重疼痛。

1.5 評價指標

（1）技術成功率：2組患者完成切開及MMC注射后胃鏡順利通過狹窄段，操作中無并發癥出現所占比例；（2）狹窄緩解率：2組中切開或切開聯合MMC注射后（≤3次）吞咽困難恢復至0或1級維持8周癥狀無復發所占比例；（3）狹窄緩解時間：2組中切開或切開聯合MCC注射后（≤3次）后維持吞咽困難評分0或1級的時間；（4）狹窄復發率：隨訪過程中再次出現吞咽困難評級≥2級需行內鏡下擴張治療的比例；（5）狹窄復發后擴張次數及療間隔時間：2組患者在隨訪期間因狹窄復發行探條或球囊擴張治療次數及時間間隔。

1.6 統計學方法

采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，2組間比較采用t檢驗，計數資料以n（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 入組情況

本研究共納入43例患者，其中切開組25例，切開+MMC注射組18例。2組在年齡、性別、食管狹窄的位置、病因、治療前狹窄長度、直徑、既往擴張次數、吞咽困難評級比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 入組患者一般情況比較

2.2 治療完成情況及并發癥

2組患者均成功實施了切開或切開聯合MMC治療，過程順利，2組患者均未出現出血、穿孔、嚴重疼痛等嚴重并發癥，輕微并發癥切開組8例，其中輕-中度疼痛4例、白細胞升高2例、發熱2例；切開+MMC注射組6例，其中輕-中疼痛2例、白細胞升高2例、發熱1例、創面延遲愈合伴潰瘍形成1例，2組間輕微并發癥比較差異無統計學意義（P＞0.05）?；颊甙Y狀均經保守治療后均緩解，創面潰瘍者經加強抑酸、黏膜保護治療后2周后復查胃鏡潰瘍已修復。

2.3 療效評價

切開組治療1次、2次、3次狹窄緩解率分別為76%、80%、88%，切開聯合MMC注射治療1次、2次、3次緩解率83%、94%、100%，2組患者經序貫治療3次均能達到較高的緩解率，但無顯著統計學差異（P=0.359）。2組患者均隨訪12個月，切開組緩解時長（4.1±1.6）月，切開+MCC注射組緩解時長為（6.2±1.4）月，組間比較差異有統計學意義（P=0.047）。切開組中狹窄復發7例，平均再行擴張（3.2±0.8）次，間隔為（4.3±0.8）月，切開+MCC注射組復發4例，平均再行擴張（2.1±0.5）次，間隔（5.8±1.4）月，2組復發率比較差異無統計學意義（P=0.294），2組間狹窄復發后擴張次數及療間隔時間比較差異有統計學意義（P=0.019，P=0.033）。見表2。

表2 2組患者技術成功率、狹窄緩解率、并發癥及預防狹窄復發效果的對比

3 討 論

食管良性狹窄是臨床常見病，主要病因有食管黏膜腐蝕性或放射性損傷繼發性狹窄及食管癌術后吻合口狹窄、ESD術后狹窄等。近年來隨著食管癌前病變及食管癌檢出率的提高，早期食管癌ESD術后狹窄、進展期食管癌術后吻合口狹窄病例不斷增多。內鏡下探條或球囊擴張是治療食管良性狹窄的一線治療選擇，但慢性復發性食管狹窄僅能通過擴張獲得暫時緩解，反復多次的擴張可引起慢性炎癥及纖維增生，促進瘢痕形成導致再狹窄，給患者造成了嚴重的身心及經濟負擔，是食管狹窄治療的難點之一［6］。國內外指南推薦如果超過5次擴張仍不能維持狹窄通暢，可在內鏡下切開或擴張基礎上聯合糖皮質激素局部注射，效果仍不佳者可采用金屬支架置入。然而，有研究表明，內鏡下擴張聯合局部注射糖皮質激素并不能降低食管吻合口狹窄后重復擴張的頻率及狹窄通暢時間，還可能增加念珠菌性食管炎的發生風險［7-8］。如何優化治療手段，尋找新的延緩癥狀、降低復發的替代性治療方法是亟需解決的問題［9］。

MMC是一種常用化學治療藥物，具有減少成纖維細胞增殖和膠原形成作用，臨床上已應用于眼科和氣管-喉病變的術后瘢痕形成的預防［10］。MMC治療食管良性狹窄以兒科患者多見，一項系統綜述納入了24項使用MMC治療食管狹窄的研究：包括1項隨機對照試驗（40例患者），3項前瞻性研究（44例患者），20例病例報告或小病例系列，其中17項研究僅納入兒童患者，內鏡下治療后局部使用MMC對兒童食管腐蝕性損傷所致狹窄總體有效率高達94%［11］。MMC治療成人食管狹窄報道較少，一項研究納入25例復發性食管狹窄成人患者擴張聯合MMC注射隨訪6個月，吞咽困難緩解時間為（4.88±1.66）月，優于單純擴張，與擴張聯合地塞米松局部注射相仿［12］；另一項納入9例復雜性食管狹窄成人患者接受內鏡下擴張或切開治療后，使用MMC浸潤紗布局部擦拭，隨訪4～12個月，重復擴張的需求從1.5次/月減少至0.39次/月，但平均吞咽困難評級沒有顯著改善［13］。2017年，Chiang等［14］報道了1例反復擴張多次復發性食管狹窄患者IT刀瘢痕切開后使用MMC浸潤棉條涂抹后達到了長期緩解。受此啟發，筆者推測狹窄切開后聯合MMC注射可能具有更好的療效。在本項回顧性研究中，切開聯合MMC注射單次治療緩解率83%，序貫3次治療后緩解率可達100%，緩解時間達（6.2±1.4）月，優于既往報道內鏡下擴張聯合MMC注射的療效。

目前MMC治療食管狹窄的方法、劑量、頻率等尚未達成共識。兒童食管腔小，狹窄瘢痕成分少，多選擇擴張后MMC浸潤棉布擦拭或微孔球囊噴灑；成人食管狹窄擴張治療可能造成瘢痕的不均勻撕裂，而切開治療優勢在直視下進行，可直接清理瘢痕組織，切開層面較為光整有利于修復黏膜覆蓋，在創面上多點注射，易使MMC均勻進入黏膜下層，減緩纖維瘢痕組織形成，本研究證實切開后注射狹窄緩解時間優于單純切開可能與此有關。文獻中報道MMC濃度0.1～1 mg/mL，高濃度MMC局部注射后局部壞死伴潰瘍形成，嚴重者可造成遲發穿孔［15］。Law等［16］報道了1例食管癌術后吻合口狹窄患者單次擴張聯合MMC注射后（0.5 mg/mL，總量2 mg）微穿孔滲漏引起胸頸部皮膚硬化和皮疹；Gusmon-Oliveira等［17］報道了探條擴張聯合MMC注射治療頭頸部腫瘤術后食管狹窄，間隔3周連續治療4次（0.75 mg/mL，總量3 mg），3例患者均出現劇烈頸部疼痛和潰瘍形成。本研究中，采用高注射濃度但總量控制（1 mg/mL，總量2 mg），間隔4周至多重復2次，除1例創面形成潰瘍延遲愈合外，并未出現嚴重并發癥，提示MMC局部注射應同時關注濃度、注射總量及頻次，避免并發癥。

本研究有以下局限：（1）隨訪過程中未強制胃鏡復查。慢性復發性食管狹窄治療以減輕吞咽困難癥狀，避免狹窄復發為目標，本研究患者隨訪過程中部分患者達到了較長時間的緩解，復發者也減少再次擴張需求及時間間隔，表明狹窄改善和狹窄再發的減少，達到治療目的，但如能定期復查評價狹窄直徑這一客觀指標，更具說服力。（2）隨訪時間不夠長，延長隨訪時間能更好地評估瘢痕切開聯合MMC注射的長期效果。（3）本研究為單中心回顧性設計，樣本量小，結果尚需多中心、大樣本的前瞻性隨機對照研究進一步證實。

總之，本研究結果顯示切開聯合或不聯合MMC局部注射治療復發性食管狹窄均是安全的。與單純切開相比，切開聯合MMC局部注射治療后雖不能顯著提高緩解率，但可獲得更長的癥狀緩解期，減少重復擴張需要和增加擴張時間間隔，對于預防復發有更好的效果，提高了患者生活質量，是治療復發性食管良性狹窄的一種有希望的替代方法。