氨甲環(huán)酸兩種給藥方法對減少全膝關節(jié)置換術出血量的對比分析

趙想,戚大春,安新榮,高天勤,徐闖

(1.濱州醫(yī)學院,山東 濱州 256603;2.濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院,山東 濱州 256603)

全膝關節(jié)置換術(total knee arthroplasty,TKA)目前已廣泛用于治療老年性終末期骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎等疾病,技術成熟。很大程度上緩解了膝關節(jié)疼痛,改善了患膝功能,顯著提高了患者的生活質量[1-2]。但TKA手術創(chuàng)傷大,圍術期存在大量顯性及隱性失血。據(jù)報道,初次 TKA 總的失血量可以達到800～1 800 mL,術后輸血率達到10%～38%[3]。如何有效降低圍術期失血量和輸血率已成為關節(jié)外科醫(yī)生關注的焦點。

氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,TXA)是一種纖溶酶抑制劑,研究表明TXA可減少TKA圍術期失血量、輸血率及輸血量[4-6],且不會增加術后靜脈血栓及肺栓塞的發(fā)生。目前主要的給藥途徑有靜脈滴注、局部注射、聯(lián)合和口服用藥。給藥方式有單次和多次給藥[7]。研究表明多次口服和靜脈給藥較單次給藥更能對抗術中和術后整個纖溶亢進狀態(tài)[8-10],止血效果更好。然而,目前多次口服和多次靜滴的比較研究報道較少。本試驗的目的是比較研究這兩種用藥方法的臨床效果和安全性,從中選擇一種更加安全可靠、便宜快捷的給藥方式。

1 臨床資料

選取2019年1月至2022年12月我院初次單側人工全膝關節(jié)置換的患者120例。按隨機數(shù)字表法分為A、B、C、D 4組,每組30例。各組患者年齡、性別、BMI、總血容量、術前血紅蛋白(HB)、術前紅細胞比容(HCT)、手術時間、氨甲環(huán)酸用藥價格,結果見表1。

表1 4組患者一般資料比較

2 篩選標準

2.1 納入標準①原發(fā)性膝骨性關節(jié)炎終末期;②初次單側人工全膝關節(jié)置換;③術前血紅蛋白(hemoglobin,Hb)男性≥130 g·L-1,女性≥120 g·L-1;④凝血功能正常,無血液系統(tǒng)疾病;⑤無手術禁忌證,可耐受手術。

2.2 排除標準①其他原因所致的關節(jié)炎,如類風濕、強直性脊柱炎、創(chuàng)傷、血友病等;②術前有雙下肢動脈閉塞、靜脈血栓形成或病史者;③正在使用抗凝藥物者;④術前有嚴重貧血及凝血功能障礙或血液系統(tǒng)疾病者;⑤氨甲環(huán)酸過敏者;⑥合并嚴重內科疾病,身體無法耐受手術者。

3 方法

3.1 分組方法選取我院2019年1月至 2021年12月初次單側人工全膝關節(jié)置換120例,按隨機數(shù)字表法分為A、B、C、D 4組,每組30例。4組患者均于切皮前5～10 min靜脈滴注TXA 1 g。A組：術后 6 h、12 h、18 h分別靜脈滴注TXA 1 g,B組：術后 4 h、10 h、16 h分別口服TXA 2 g,C組：術后 6 h、12 h、18 h 分別靜脈滴注等量生理鹽水。D組：術后 4 h、10 h、16 h分別口服等劑量的安慰劑。

3.2 術前處理入院后測量及統(tǒng)計120例患者一般資料,術前宣教包括飲食、術前活動及功能鍛煉等。

3.3 手術方法全部患者均為同一手術團隊完成,主刀為同一位臨床經(jīng)驗豐富的主任醫(yī)師,麻醉方式為腰硬聯(lián)合麻醉。術前常規(guī)使用氣壓止血帶,壓力參數(shù)為280～310 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。所有患者均采用膝關節(jié)正中切口,髕旁內側入路,切除部分髕下脂肪墊,暴露術野。脛骨側采用髓外定位法,股骨側采用髓內定位法進行截骨。沖洗槍沖洗松質骨面后涂抹骨水泥,選擇合適的假體安裝并固定。假體選擇后交叉韌帶替代型骨水泥假體(PS假體)。髕骨去神經(jīng)化,修整髕骨關節(jié)面,均未行髕骨置換。術后置入引流管一根。

3.4 術后處理4組患者術后均使用多模式鎮(zhèn)痛,術后3 d內,每天局部冰敷6 h。回病房后,即囑患者行下肢肌肉等長收縮練習、屈膝和直腿抬高訓練。術后24 h拔除引流管后持續(xù)被動活動裝置(CPM)行關節(jié)功能鍛煉(2次/天,30 min/次)。術后第二天患者扶助行器練習行走。術后14 d拆線。術后12 h開始,給予低分子肝素鈣4 000 U·d-1抗凝治療至出院當天。出院后繼續(xù)口服利伐沙班10 mg·d-1至術后14 d。術前、術后第3天和第14天復查雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查及D-二聚體檢查,術后1、3、6、12個月門診復查,監(jiān)測下肢靜脈血栓形成狀況。輸血原則：術中或術后Hb<70 g·L-1者給予輸注同型懸浮紅細胞;術中或術后Hb為70～90 g·L-1者,則根據(jù)患者一般狀況、心肺代償功能及年齡等情況考慮是否輸血。

4 觀察指標

4.1 術前及術后各項檢查指標記錄術前及術后1、3 d血紅蛋白(Hb)和紅細胞比容(HCT)值、術中失血量、術后引流量。記錄術后輸血、肺栓塞、靜脈血栓發(fā)生情況。記錄各組患者術后不良反應的發(fā)生情況。

4.2 相關失血量的計算方法根據(jù)Gross方程式[11]計算相關血量：總出血量=術前血容量×(術前HCT-術后第3天 HCT)/平均HCT。術前血容量=K1×身高(m)3+ K2×體質量(kg)+K3(男性：K1=0.366 9,K2=0.032 19,K3=0.604 1;女性：K1=0.356 1,K2=0.033 08,K3=0.183 3)。平均HCT=(術前HCT+術后第3天HCT)/2 。顯性失血量=術中失血量+術后引流量。隱性失血量=總失血量-引流量-術中失血量+輸血量。術中出血量=吸引器瓶中液體量+紗布墊浸濕血液量-術中使用沖洗液量(每塊紗布墊全部浸濕折合為20 mL血液量)。

5 統(tǒng)計學方法

6 結果

一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。氨甲環(huán)酸用藥價格(元/位)A組 > B組>C組和D組(C=D),存在差異,結果見表1。120例患者刀口均一期愈合,術后至少隨訪半年。術后復查雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查,A組和D組各發(fā)現(xiàn)肌間靜脈血栓1例,均予以抗凝治療,1例血栓消失,1例血栓機化穩(wěn)定。術后20例患者輸注濃縮紅細胞。術后未出現(xiàn)肺栓塞等嚴重并發(fā)癥。圍手術期總失血量、隱性失血量、術后引流量,術后1、3 d血紅蛋白、紅細胞比容下降量A、B組明顯低于C、D組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但A組與B組、C組與D組組間進行兩兩比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),結果見表2～3及圖1。

圖1 圍手術期總失血量、隱性失血量、術后引流量以及術后1、3 d血紅蛋白、紅細胞比容結果

表2 4組患者圍術期失血量、術后引流量、輸血率、術后并發(fā)癥的比較

表3 4組患者手術前后 Hb 和 HCT 變化的比較

7 討論

全膝關節(jié)置換術(TKA)是治療終末期膝骨關節(jié)炎的有效辦法,已被證實有較高的患者滿意度和良好療效[12]。但其圍術期間的大量出血,尤其是隱性失血仍是延緩患者快速康復的重要原因[13-14]。氨甲環(huán)酸(TXA)是一種人工合成的強效抗纖溶藥,屬于賴氨酸的合成衍生物,可競爭性占據(jù)纖溶酶原和纖溶酶的賴氨酸結合位點,減少纖溶酶原激活物纖維蛋白三元復合體的產(chǎn)生,抑制纖溶酶,降解纖維蛋白原和纖維蛋白單體,起到抗纖溶的作用;還可通過減少纖溶酶對血小板膜糖蛋白受體的降解作用而保護血小板功能[15]。很多文獻[16-17]已證明其可以有效減少骨科大手術患者的總失血量且不會增加深靜脈血栓形成及肺栓塞的風險。常見的給藥方式有靜脈滴注、局部應用、聯(lián)合用藥和口服[18],關于單次靜脈、局部給藥、單次靜脈聯(lián)合局部給藥、多次靜脈、多次口服用藥的研究較多[19-22],已證明其在減少失血量和降低輸血率方面的有效性和安全性差異無統(tǒng)計學意義。但多次口服和多次靜脈用藥的比較研究報道較少。

研究表明[22],氨甲環(huán)酸用藥方式不同,其藥代動力學特性和用藥劑量也不同。靜脈滴注約5～15 min、肌肉注射約30 min、口服約2 h達最高濃度[23]。口服2 g與靜脈滴注1 g在降低髖關節(jié)置換圍術期的失血量方面效果相當[24]。TXA體內的有效藥物濃度可維持6 h[25]。術后人體纖溶亢進狀態(tài)可一直持續(xù)至術后18～24 h[26]。根據(jù)藥代動力學特點及人體纖溶亢進狀態(tài)特性,切皮前5～10 min靜脈滴注1 g氨甲環(huán)酸,術中TXA可以達到峰值可減少術中出血量。口服2 g、靜脈滴注1 g TXA和術后每6 h追加一次可以在人體纖溶亢進狀態(tài)下始終保持有效濃度。本研究各組用藥方式和劑量正是據(jù)此而設計。

本次試驗結果顯示,A組、B組圍術期的總失血量(677.50±16.59)mL、(674.97±16.41)mL;隱性失血量(579.77±12.48)mL、(576.00±16.44)mL;術后引流量(62.43±4.05)mL、(62.67±4.11)mL;輸血率6.6%、3.3%;均低于對照組C、D組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),A組與B組、C組與D組組間進行兩兩比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術后1、3 d,A、B組血紅蛋白(HB)值、血細胞比容(HCT) 值,均顯著高于C、D組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),A組與B組、C組與D組組間進行兩兩比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術后A組、D組各發(fā)生1例肌間靜脈血栓,無肺栓塞發(fā)生。本次試驗結果表明,全膝關節(jié)置換術切皮前5～10 min靜脈滴注1 g氨甲環(huán)酸,結合術后多次口服或多次靜脈滴注均可有效地減少TKA圍術期的失血量、降低輸血率,不增加術后并發(fā)癥的發(fā)生率,且A、 B兩組療效相當。Legnani等[27]發(fā)現(xiàn)術前和術后輸注15 mg·kg-1的TXA比術前單次輸注在減少輸血需求方面更有效。Lei等[28-29]研究發(fā)現(xiàn),術后多次給予氨甲環(huán)酸可以維持藥物濃度,能顯著降低患者術后的失血量及引流量,從而降低術后輸血率。Cao等[30]研究表明,在TKA圍術期多次口服 TXA 與只使用一劑和兩劑TXA 相比,可進一步減少失血,且不增加并發(fā)癥風險。Tang等[31]研究發(fā)現(xiàn),盡管TXA口服吸收慢且不完全,吸收率為30%～50%,但圍術期口服TXA仍可獲得與靜脈TXA 相似的藥效。本試驗結果與上述研究基本一致。

Fillingham等[32]研究發(fā)現(xiàn),口服組和靜脈注射組的血紅蛋白平均減少量沒有差異,(分別為3.45 g·dL-1vs 3.31 g·dL-1;P=0.001,等效),總失血量相當,分別為1 281 mL vs. 1 231 mL(P=0.02,等效)。口服費用每片為14美元,靜脈制劑每支為47～108美元。由于美國每年約有70萬例初級TKA手術,改用口服TXA可以每年為醫(yī)療系統(tǒng)節(jié)省2 300萬至6 700萬美元的總成本。孫長鮫等[33]Meta分析顯示,在中國,口服TXA成本約為每片4元,而靜脈用TXA每支23元。本研究中靜脈滴注的氨甲環(huán)酸總用藥成本438.4元/位(規(guī)格5 mL：0.25 g/支,每支 27.4元);口服的氨甲環(huán)酸總用藥成本137.56元/位(規(guī)格0.5 g/片,每片2.33元,)。4組TXA的用藥成本存在差異,A組>B組>C組和D組(C組、D組均為109.6 元/位)。口服與靜脈應用氨甲環(huán)酸相比,前者用藥成本更低。本研究結果與上述觀點基本一致。雖有眾多文獻表明[33-34],口服或靜脈用藥均不會增加術后并發(fā)癥的發(fā)生風險,但靜脈用藥存在諸如胃腸道刺激、輸液反應、有創(chuàng)操作帶來的感染隱患等并發(fā)癥[35]。

本次試驗不足之處：①各組樣本量較少,可能會受其他因素影響;②因術后患者周轉較快,僅對術后1、3 d的血紅蛋白、血細胞比容進行了評價,缺少更長時間的追蹤觀察,

綜上所述,全膝關節(jié)置換術后多次口服和多次靜脈滴注均能減少TKA圍術期的失血量、降低輸血率,效果相當,且不會增加術后并發(fā)癥的發(fā)生率。口服具有用藥成本低、使用方便、無輸液相關并發(fā)癥等優(yōu)點。