仿制藥評價新方法及其應用

陳思,黃哲

(沈陽藥科大學工商管理學院,遼寧 沈陽 110016)

1 介紹

仿制藥是與參比制劑具有相同活性成分、劑型、規格、適應證、給藥途徑和用法用量的藥品,其質量和療效與參比制劑一致。參比制劑是用于仿制藥質量和療效一致性評價的對照藥品,通常為被仿制的對象,如原研藥品或國際公認的同種藥物[1]。制藥行業是進行仿制藥研究和評價的主體,仿制藥注冊申請需提交與參比制劑進行質量及療效評價的相關研究資料。經過藥品監管機構審評,確定與參比產品質量及療效的一致性后,仿制產品方能獲得批準上市用于臨床[2]。

目前,國內外制藥行業界及監管機構多按照傳統的評價方法對仿制藥進行評價,主要包括體外質量評價、非臨床安全性評價及體內生物等效性(BE)評價[3-4],具體評價內容詳見表1。

表1 傳統仿制藥評價方法

引入新的仿制藥評價方法以替代人體生物等效性試驗,可以顯著降低研發成本,縮短研發周期。另外,隨著制藥技術的飛速發展,創新藥物的復雜性不斷提高,研發復雜產品的仿制藥(即復雜仿制藥)的難度也顯著提高。評價復雜仿制藥與參比制劑的藥學等效、生物等效性的技術難度非常大,很難僅通過以藥動學為終點的人體等效性試驗證明與參比制劑生物等效,可能需要進行以藥效學或臨床為終點的等效性試驗,但同時也面臨著試驗終點判定難度較大、試驗周期長、成本高昂等問題[5]。開發及應用新的仿制藥評價方法,有利于解決復雜仿制藥研發困境。本文對目前新的仿制藥評價方法進行列舉及介紹,以期為我國仿制藥評價提供思路借鑒。

2 采用基于生理學的藥代動力學(PBPK)模型進行虛擬生物等效性研究

2.1 PBPK模型介紹近年來,PBPK模型逐漸應用于藥物開發與評價[6]。美國FDA率先將PBPK模型應用于仿制藥評價,于2020年9月發布了行業指南《基于生理學的藥代動力學分析生物制藥應用于口服藥物產品開發、生產變更和控制行業指南草案》[7], PBPK分析是使用結合了生理學、群體特征、原料藥和產品特征的模型和模擬,從機制上描述藥品的藥代動力學和/或藥效學行為。隨著PBPK模型的實用性不斷發展,在藥物開發和監管評價的所有階段都具有適用性,包括早期體外研究、在體內預測藥物在人體中的藥動學行為以及單獨或聯合評估內在和外在因素的影響。PBPK建模在支持藥品開發中的應用是一個不斷發展的領域,已從應用在口服仿制藥產品評價中拓展至復雜仿制藥評價。

2.2 PBPK模型應用軟件PBPK模型建立以后,可根據目的和模型特征選擇合適的商業軟件或等數學運算軟件對模型進行模擬和靈敏度分析,并進行模型驗證和參數優化。PBPK建模的一個關鍵組成部分是軟件工具的可用性,表2展示了目前軟件工具的示例及其網站,過去10年的建模及編程領域的發展解決了很多PBPK軟件開發的不足,提升了專用商業軟件的可用性[8]。

表2 PBPK模型相關軟件

2.3 PBPK模型的開發及驗證PBPK分析使用模型和模擬,結合生理學、種群、原料藥和產品特性來描述藥品的藥動學和/或藥效學行為。2020年FDA發布的《基于生理學的藥代動力學分析生物制藥應用于口服藥物產品開發、生產變更和控制行業指南草案》的行業指南[7]提供了關于PBPK模型的開發、評估和使用的一般性建議。

模型開發：應用開發、評估和應用PBPK模型的一般推薦流程如圖1所示。使用PBPK模型進行生物制藥應用的建模和模擬工作的完整研究報告應提交給監管機構進行評估。申報資料中應明確說明應用PBPK建模所要解決的具體問題、進行建模和模擬的理由,以及為降低PK性能變化的風險而采取的任何策略。FDA將逐案評估模型對于預期用途的充分性以及模型驗證和/或驗證的數據充分性。

圖1 藥品注冊中PBPK模型開發和評估的推薦工作流程

模型驗證和優化：模型的預測性能應針對其預期目的進行驗證。根據臨床風險和預期目的,模型驗證所需的數據量和類型可能有所不同。通常,為了解決藥物開發和質量問題,應通過在體外測試(例如體外釋放/溶解)和體內PK研究結果之間建立明確的秩序關系來證明模型預測模型輸入對研究藥物產品PK性能影響的充分性。

2.4 PBPK模型在仿制藥研發中的應用近年來建模和模擬在藥物開發和監管評估中逐漸得到了重視,因為其可以節省研發時間和開發成本。而且隨著模型方法及監管科學的發展,PBPK模型不僅在口服給藥產品中得到了應用,也在復雜產品仿制藥的體內外評價方面有了進一步的發展。具體介紹如下：

PBPK模型應用1：使用PBPK模型建立產品可預測生物等效性的溶出度及粒度標準。有學者進行了基于PBPK模型應用于藥品質量的案例研究[9],說明了可通過開發預測BE的溶出度檢查方法以支持BE豁免、預測不同活性成分粒度分布對BE影響,以實現體外-體內相關性的可能途徑。

PBPK模型應用2：使用PBPK模型支持小規格產品的BE豁免。小規格產品的BE豁免可基于①處方相似;②溶出相似性;③其他規格與參比制劑生物等效[10]。然而,有些情況下小規格產品具有與BE受試產品不同的溶出曲線,需要解決的問題是溶出特性差異對小規格的產品的體內性能是否有影響。有學者研究表明,采用PBPK模型用于預測禁食和餐后條件下小規格產品更快釋放對生物等效性的影響,結果顯示使用PBPK吸收模型可以支持體外溶出特性不同的小規格產品的BE豁免[11]。

PBPK模型應用3：利用PBPK模型評估食物對BE的影響。根據FDA指南草案《根據ANDA提交的藥物的藥代動力學終點生物等效性研究》[12],通常建議立即釋放產品進行空腹和餐后體內生物等效性(BE)研究,除非該產品只能空腹服用。如何僅通過空腹BE研究建立生物等效性,有是非常有意義的研究方向。有研究者[13]構建了不同藥物的 PBPK模型,用來預測空腹及餐后狀態下的BE結果,在此基礎上豁免餐后生物等效性研究,減少藥物開發中的臨床負擔,增加對關鍵BE研究的信心并支持監管決策,或支持擴大批量和批準后變更而豁免BE研究。因此,建模和模擬可以顯著減少藥物開發的時間和成本,并最大限度地減少健康志愿者的藥物暴露。

PBPK模型應用4：支持局部給藥的生物等效性和仿制藥的批準。通過進行比較性臨床終點研究來確定皮膚科藥物的生物等效性(BE)可能成本高昂,而且研究可能不夠敏感,無法檢測處方的差異。PBPK建模可以支持減少或不進行人體測試的替代BE方法。FDA于2019年批準了雙氯芬酸鈉局部凝膠仿制藥,該批準基于一系列證據,包括與參比制劑的定性和定量相同性以及物理和結構相似性,具有PK終點的體內BE研究。虛擬BE評估利用真皮PBPK建模和模擬,而不是患者的比較臨床終點研究。該建模方法描述了雙氯芬酸全身(血漿)和局部(皮膚和黏液)暴露之間的關系,并在假定的作用部位證明了仿制產品和參比制劑之間的生物等效[14]。

2.5 小結采用PBPK模型進行仿制藥與參比制劑的體外質量及體內行為的一致性評價,是一種新的人體生物等效性評價的替代方法,可用于仿制藥關鍵質量屬性變更及進食對體內藥效影響的預測,還可用于多規格生物等效性豁免、局部給藥的復雜仿制藥與參比制劑的體內等效性研究等。

3 新的體外檢測方法替代人體生物等效性試驗

隨著檢測科學的發展,對于部分復雜仿制藥產品,可以采用先進的體外檢測方法,進行質量評價,在此基礎上豁免人體生物等效性試驗。

3.1 基于結構確證支持BE豁免FDA在2015年批準了第一個醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)仿制藥,該產品為復雜活性成分多肽類的仿制藥產品,FDA人員開發了一系列分析方法,用于區分不同格拉替雷仿制產品之間的重要化學結構差異：采用核磁共振(NMR)、非對稱性場流多角度光散射分離檢測系統(AFFF-MALS)以及液相色譜-質譜(LC-MS)方法,檢測格拉替雷仿制藥與參比品的組成差異。基于上述先進的結構確證分析方法,確認了仿制藥與原研藥活性成分的一致性,因此該仿制藥未進行臨床研究即獲得FDA批準[15]。

3.2 基于體外試驗結果支持BE豁免對于部分給藥后人體內代謝特性特殊的口服給藥產品(如體外磷結合制劑),可以采用新的體外試驗方法替代人體生物等效性試驗方法來確認仿制藥與參比制劑質量及療效一致性[16]。以碳酸鑭為例,該產品用于高磷血癥的治療,為胃腸道局部作用藥物,口服吸收非常少,不適合采用常規的體內藥代動力學終點方法評價生物等效性,可采用體外研究(包括體外溶出研究、磷酸鹽動力學結合研究和磷酸鹽平衡結合研究)或者采用以藥效學為終點的人體生物等效性試驗來證明生物等效性。從仿制藥評價方法角度,采用體外磷結合試驗結果來豁免人體生物等效性試驗,為一種基于測量數據的新的評價方法,有利于與節省臨床試驗資源,降低研發成本,縮短研發及審評周期。

4 總結及展望

目前我國仿制藥的評價仍以傳統的體外藥學評價與人體生物等效性評價為主,而復雜仿制藥評價難度較大,需要引入新的仿制藥評價方法以替代難度大的人體生物等效性試驗。本文對PBPK模型建立虛擬生物等效性及新的體外試驗方法替代生物等效性試驗等新的仿制藥評價方法進了介紹,包括新方法的原理、方法建立和驗證、發展近況、在仿制藥評價中的應用等。值得注意的是,新的方法建立及應用,需要系統的、充分的方法驗證及確認過程,需要大量的研究工作。因此,引入或建立新的評價方法并成功支持仿制藥的注冊批準,對我國仿制藥研發單位及監管機構來說,仍將面臨極為艱巨的挑戰。