“調樞啟神”治療抑郁共病的理論內涵與臨床應用?

李少源,鄒凝懌,辛 陳,劉 兵,張煜鄭姮,王 瑜,王藝霏,榮培晶(中國中醫科學院針灸研究所,北京 100700)

眾所周知,抑郁癥發病率急劇升高,潛在危害極大,嚴重影響患者生活工作質量,已成為全球重大公共衛生問題。最新研究表明,抑郁癥與認知障礙、心血管疾病、代謝綜合征、糖尿病、肥胖癥、特定自身免疫性疾病的發病風險升高及惡化顯著相關[1-2];抑郁癥因其復雜的共病癥狀導致其治療變得更為棘手,治療方法亟須突破。本團隊首次提出以經皮耳穴-迷走神經刺激(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS)方法為主的“調樞啟神”治療抑郁癥創新理論,并在多年實踐中將其應用和推廣于抑郁共病等領域,本文梳理“調樞啟神”創新理論在疼痛/抑郁共病、失眠/抑郁共病、功能性胃腸病/抑郁共病、糖尿病/抑郁共病的神經生物學基礎及循證醫學證據,以期為抑郁癥及其共病的臨床治療提供新思路、新方法。

1 抑郁共病的中醫理論認識

1.1 神頹傷形

1.2 氣郁致病

中醫學認為情志活動由五臟化生而來,情志的調暢建立在五臟功能活動正常的基礎上,由肝主疏泄以調暢氣機。五臟所化生的氣、血、精、津是情志賴以存在的物質基礎,所以五臟神(即五臟的功能活動)與情志疾病的發生密切相關,且五臟神在腦神的整合作用下形成完整成熟的情感活動[5-6]。《素問·陰陽應象大論篇》最早記載了情志為病的論述“人有五臟配五氣,以生喜怒思悲恐”,也認識到精神活動過極可反作用于五臟,表現為“肝志在怒,心志在喜,脾志在思,肺志在悲,腎志在恐”。《丹溪心法》首創“六郁”學說,并且提出以氣郁為先,氣機失常、肝失疏泄則有臟腑失調等一系列見癥,如焦慮、失眠、疼痛、胃腸道不適、代謝異常等。

2 調樞啟神法的中西醫理論內涵

《靈樞·大惑論》提出“五臟六腑之精氣……上屬于腦”,《素問·脈要精微論篇》云“頭為精明之府”,而《靈樞·衛氣》指出“氣在頭者,止之于腦”,清代醫家張錫純謂“神明之體藏于腦,神明之用發于心”,《天方性理》曰“蓋臟腑之所關合者,不過各有所司,而腦則總司其所關合者也”[7],調腦即可調節神之“樞”,以啟“五臟神”,進一步可使五臟六腑調和;十二經脈和臟腑的氣化皆有賴于肝膽之氣的鼓舞,《素問·陰陽離合論篇》載“少陽為樞”,少陽為三陰三陽氣的出入樞紐,少陽樞機不利是導致抑郁癥的前提[8]。調少陽既能解郁,又可調節六經氣機,促進陰陽平衡,如此即可達到治療抑郁共病的目的。調樞啟神法以耳穴刺激為主切入,突出人體神、氣、樞機在抑郁共病中的關鍵作用,充分考慮“兩耳通腦”[9]、耳是少陽的“根結”之“結”(少陽經氣匯聚之處)等特性,其兼具調節神“樞”和氣“樞”的作用。在抑郁共病傳統中醫治療理念的基礎上,通過調節神之“樞”(腦)與氣之“樞”(少陽),以啟神疏機、理氣解郁,促進臟腑調和、陰陽平衡,達到治療抑郁共病的目的,見圖1。

圖1 “調樞啟神”治療抑郁共病的理論內涵

現代科學認為,迷走神經-孤束核是機體傳遞和處理內臟感覺信息的關鍵樞紐,taVNS方法可經迷走神經激活孤束核神經元放電,上行投射至中樞核團,同時激活副交感神經系統,調節自主神經功能,見圖1。電生理研究顯示,電刺激雙側耳甲區耳穴可增強孤束核和迷走神經背核神經元放電,且明顯優于內關、足三里等其他體穴刺激,證明taVNS可有效激活到達孤束核的傳入神經纖維,通過中樞途徑激活內臟運動核團的相應神經元,發揮其對內臟功能的調控作用[10];神經示蹤技術研究顯示,除了在三叉神經脊束核外,在孤束核和迷走神經運動背核以及其他核團也發現了標記神經元或神經纖維,可以說明耳甲區迷走神經分支與迷走初級中樞有神經聯系,taVNS治療效應很可能是通過耳-迷走反射途徑實現的[11]。臨床研究顯示,taVNS可顯著提高健康志愿者、抑郁患者和原發性失眠患者的心率變異性,患者夜間心率變異性(高頻、低頻、低頻/高頻比值)均較治療前升高[12],調節患者自主神經功能,改善交感神經過度興奮。根據功能磁共振研究結果推測,taVNS的抗抑郁作用部分歸因于傳入纖維投射到孤束核,而孤束核與大腦結構有直接或間接的聯系,包括杏仁核、下丘腦、腦島、丘腦、眶額葉皮層和其他負責情緒和焦慮調節的邊緣區域的網狀結構[13],為taVNS“調樞啟神”創新理論提供了現代神經生物學依據[14]。

3 “調樞啟神”理論在抑郁共病中的應用

3.1 “調樞啟神” 治療慢性疼痛/抑郁共病

流行病學研究顯示,慢性疼痛與抑郁癥具有很高的共病性,疼痛患者共病抑郁的平均患病率在普通人群環境中為18%,而在專門疼痛門診中則高達85%[15]。慢性疼痛/抑郁共病具有普遍性和易復發性,但長期用藥有成癮、耐受性和明顯毒副作用的風險[16-19]。

多中心、隨機、對照臨床研究顯示,taVNS聯合電針百會、印堂治療8周,可明顯改善疼痛/抑郁共病患者蒙哥馬利抑郁評定量表評分、麥吉爾疼痛問卷、SF-36生活質量調查表、匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)評分,該鎮痛/抗抑郁效應與臨床一線藥物西酞普蘭療效相當,且療效至少持續8周[20]。基礎研究顯示,連續28天孤養結合慢性不可預知性刺激結合坐骨神經結扎術可誘導復合型抑郁伴慢性軀體疼痛動物模型,連續28天taVNS可顯著改善模型大鼠糖水偏愛、曠場實驗運動得分及機械刺激和熱刺激縮足反應閾值,下調模型大鼠血漿、前額葉皮質、海馬、下丘腦、杏仁核中腫瘤壞死因子表達水平[21]。同時,鏈脲佐菌素可誘導2型糖尿病模型大鼠出現明顯痛覺障礙及抑郁樣行為,連續14天taVNS可明顯縮短模型大鼠機械刺激和熱刺激收爪延遲時間,并顯著改善大鼠抑郁樣行為[22]。

3.2 “調樞啟神”治療失眠/抑郁共病

失眠癥與抑郁癥是高度相關的共病狀態,據報道,80%的抑郁癥患者飽受失眠的困擾[23],且失眠癥狀嚴重加大了抑郁癥的嚴重程度和自殺風險,同時失眠癥狀也是抑郁癥的主要表現和診斷標準之一[24-25],由于該類以失眠為主訴的抑郁癥患者人群,常與以抑郁癥為中心的心理和藥物治療反應較差有關,使得臨床醫生更難做出診斷和治療的決定,進而加大治療難度和風險[26]。

針對以失眠為主訴的抑郁癥這一臨床難題[27],一項探索性病例系列研究根據國際疾病分類ICD-10標準納入同時符合輕中度抑郁癥和失眠癥患者10例,證實經過4周及8周以taVNS為主的“調樞啟神”法(耳穴心、肝、百會、印堂)治療后,患者17項HAMA和PSQI評分較治療前顯著降低,失眠和抑郁癥狀得到明顯改善,研究期間患者未出現任何不良反應,安全性較好,該研究首次探索性驗證了調樞啟神法治療/抑郁共病的臨床療效,且副作用少、安全性高。

3.3 “調樞啟神”治療功能性胃腸病/抑郁共病

除惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等消化道系統癥狀外,功能性胃腸病被認為是與腸道菌群失調、黏膜免疫功能損傷、中樞神經系統對腸道信號調控異常等原因引起的一組腸-腦互動異常的身心疾病,甚至同時存在焦慮或抑郁、生活事件壓力等臨床共病,往往推薦從生物-心理-社會綜合模式認識、分析和治療。

有臨床研究觀察taVNS治療86例腹瀉型腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome, IBS),治療前后使用IBS綜合征癥狀評分量表、腸易激綜合征癥狀嚴重程度量表(IBS-SSS)、HAMA、HAMD、SF-36生存質量量表評估患者癥狀的嚴重程度。研究發現,taVNS可顯著降低IBS-D患者IBS癥狀評分表、IBS-SSS、HAMA、HAMD,提高SF-36各個維度量表評分。這一結果說明耳甲電針對于腹瀉型腸易激綜合征的各項癥狀均具有較好療效且值得推廣[28-29]。另有臨床研究通過單中心、隨機對照、雙盲臨床試驗,證實taVNS不僅可明顯降低功能性消化不良患者尼平消化不良癥狀指數、HAMA和HAMD得分,功能磁共振結果顯示,taVNS治療后患者左側顳下回、左側海馬旁回、左側海馬、左側眶額下回、左側島葉、左側顳上回顳極、左側梭狀回、左側顳中回顳極低頻振幅值顯著升高,taVNS可靶向調節功能性消化不良患者內臟感覺、運動整合、認知情緒相關腦區神經元活性,促使功能性消化不良癥狀相關腦區的功能趨向正常水平[30]。

3.4 “調樞啟神”治療糖尿病/抑郁共病

據統計,全球約5.37億的2型糖尿病患者中抑郁癥發生率高達20%～30%。二者共病的患病率是非糖尿病患者的2～3倍[31-32],復發率為80%,自殺危險率高達10%[33]。現階段糖尿病/抑郁共病治療尚無專藥,往往僅是降糖藥與抗抑郁藥聯合使用的對癥處理,但由于藥物之間的相互作用,存在易復發等缺點,限制了該方法在臨床上的廣泛應用[34],因此,探尋一種可同時具有降糖和抗抑郁雙重功效的非藥物療法并闡明其效應機制已迫在眉睫。

研究顯示,長期慢性高脂飲食可誘導糖尿病大鼠出現明顯的抑郁樣行為,表現為明顯的曠場實驗水平運動和垂直運動得分減少,強迫游泳不動時間延長,且上述抑郁樣行為與2型糖尿病表現同時發展,強迫游泳不動時間與血清糖化血紅蛋白濃度呈高度正相關。經過連續21天taVNS干預后,模型大鼠的抑郁樣行為和高血糖的進展同時得到了明顯的緩解,且血清糖化血紅蛋白含量顯著降低,海馬腦源性神經營養因子、酪氨酸激酶受體B蛋白、下丘腦、肝臟、骨骼肌胰島素受體表達水平均顯著上調[35-37]。為進一步揭示taVNS的降糖-抗抑郁效應,有研究以嘌呤能2X7受體(P2X7R)這一與炎癥和抑郁癥密切相關的靶點入手,發現長期taVNS可使Zucker糖尿病肥胖大鼠前額葉皮質小膠質細胞由活化態轉為靜息態,P2X7R、NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein, NLRP)3、白細胞介素 (Interleukin, IL)-1β蛋白表達減少,說明taVNS可通過抑制前額葉皮質小膠質細胞P2X7R/NLRP3/IL-1β信號通路激活以發揮中樞抗抑郁效應[38-39]。

4 結語

流行病學研究顯示,與單一疾病相比,存在共病的精神障礙不僅會導致殘疾加重、自殺風險升高、病程延長等更嚴重的結局,還增加了患者健康狀況評估和管理難度,使國家醫療決策程序更為復雜困難。近日,《國家自然科學基金“十四五”發展規劃》公布的115項“十四五”優先發展領域,將“重大疾病的共性病理機制”[40],并將提供重大慢病精準治療的科學依據作為側重點。此外,《自然》(Nature)雜志也指出,現階段常規幾種單一醫療決策簡單疊加不足以應對多種疾病相互影響而綜合形成的人體累積效應[41]。

2021年6月,發表在《科學》(Science)雜志上的研究指出,迷走神經是調節身體和情緒健康的特殊靶標[42],本團隊基于原創性的“耳穴-迷走神經聯系”提出的耳穴刺激經迷走神經治療疾病的創新方法,以針刺自主神經功能調控理念為核心,以“穴位-外周神經-腦網絡-機體功能整體調節”為指引,與該觀點不謀而合。將“調樞啟神”創新理論指導下的耳穴電刺激方法應用于抑郁與疼痛、失眠、功能性胃腸病、糖尿病共病的基礎和臨床研究中,取得了系列創新性成果,具有很高的應用價值,而將其應用于其他疾病的發病機制與演化規律的研究,還有待進一步的深入,有望為該療法在共病及更廣泛的疾病譜中應用提供科學依據,進而產生更好的社會效益和經濟效益。