兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）診斷預測模型研究*

王興麗 勞慧敏 王夢琦 黃 娟

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250013；2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250011）

肺炎是兒童時期常見的感染性呼吸系統疾病，尤多見于嬰幼兒。據世界衛生組織發布的“2019 年全球5 歲以下兒童死亡原因”顯示，每年約有74 萬5歲以下兒童死于肺炎［1］。其中，肺部炎癥和實變病變累及一個肺段或整個肺葉及以上者，稱為大葉性肺炎。兒童大葉性肺炎發病、傳變迅速，若得不到及時有效的治療，除有呼吸衰竭外，還可引起消化、循環及神經等系統嚴重的功能障礙，對患兒生命健康危害極大［2］。目前，中醫辨證治療兒童大葉性肺炎的療效得到廣泛認可，但在辨證現代化、客觀化、標準化方面仍存在一定的不足［3］。近年來，隨著居民生活水平的不斷提高，生活方式及飲食習慣均發生了翻天覆地的變化，兒童體質類型為濕熱質者逐年增加［4］。研究顯示，濕熱壅盛證已成為兒童大葉性肺炎辨證分型中極其重要的證候類型［5］，小兒稚陰稚陽，易感外邪，加之其濕熱之體，內外相因，濕熱互結，壅盛于肺，閉阻氣機，發為本病之濕熱壅盛證。故本文以濕熱壅盛證為例，通過回顧性研究探索濕熱壅盛證在兒童大葉性肺炎全樣本中的特征性變量，構建該證型的診斷預測模型，以求為兒童大葉性肺炎的現代化中醫辨證提供新思路。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1）診斷標準：大葉性肺炎診斷標準參考《兒童社區獲得性肺炎診療規范（2019 年版）》［6］、《諸福棠實用兒科學》［7］中的相關標準，并通過胸部DR、胸部CT 等檢查確診；濕熱壅盛證診斷標準參考《小兒肺炎喘嗽中醫診療指南（2014 年版）》中的相關標準。2）納入標準：符合大葉性肺炎診斷標準；1 月≤年齡≤14 歲。3）排除標準：伴有心力衰竭、呼吸衰竭、中毒性腦病、滲出性胸膜炎等合并癥者；合并結核、支氣管異物等因素者；合并嚴重原發性疾病者；合并嚴重精神類疾病者；病歷資料不完整且查詢后無法補全者。

1.2 臨床資料

選取山東中醫藥大學附屬醫院兒科2019 年1 月1日至2022 年12 月31 日大葉性肺炎住院患兒254 例，其中男性患兒146 例，平均年齡（6.39±0.18）歲；女性患兒108 例，平均年齡（6.59±0.21）歲。根據濕熱壅盛證診斷標準，分為濕熱壅盛組112 例、非濕熱壅盛組142 例。研究者在病例資料采集過程中對患兒個人信息進行嚴格保密，且均不披露于文章中，符合醫學倫理。

1.3 資料提取

參考大葉性肺炎診斷標準、濕熱壅盛證診斷標準，結合文獻資料［5，8］中認為與兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）潛在相關的因素，本研究共納入18 個變量：性別、年齡、起病時以發熱為主癥、發熱持續時間、咳嗽、胃腸道癥狀、呼吸頻率、扁桃體腫大、呼吸音低持續時間、濕啰音持續時間、白細胞計數、中性粒細胞絕對值/淋巴細胞絕對值、超敏C反應蛋白、肺炎支原體、流感病毒、EB 病毒、血漿D-二聚體、總膽汁酸。其中，年齡（歲）、發熱持續時間（d）、呼吸頻率（次/min）、呼吸音低持續時間（d）、濕啰音持續時間（d）、白細胞計數（×109/L）、中性粒細胞絕對值/淋巴細胞絕對值、超敏C 反應蛋白（mg/L）、血漿D-二聚體（mg/L）、總膽汁酸（μmol/L）為定量資料，性別、起病時以發熱為主癥、咳嗽、胃腸道癥狀、扁桃體腫大、肺炎支原體、流感病毒、EB 病毒為二分類或多分類資料。

1.4 統計學處理

應用SPSS 25.0 統計軟件。定量資料呈正態分布或近似正態分布以（±s）表示，定量資料呈嚴重偏態分布用中位數（第一四分位數，第三四分位數）描述，二類或多分類資料用頻數（構成比）描述。單因素分析時定量資料呈正態分布或近似正態分布用獨立樣本t檢驗，檢驗統計量為t；定量資料嚴重偏態分布用Manny-Whitney U 檢驗，檢驗統計量為z；二分類或多分類資料用χ2檢驗，檢驗統計量為χ2。多因素分析及模型構建用二元Logistic 回歸分析。診斷預測模型建立后用Hosmer-Lemeshow 檢驗模型的擬合度，受試者工作特征曲線（ROC曲線）檢驗模型的準確性。

2 結 果

2.1 兒童大葉性肺炎濕熱壅盛證的辨證影響因素

2.1.1 單因素分析 見表1。單因素分析結果顯示，起病時以發熱為主癥、發熱持續時間、肺炎支原體、EB病毒、總膽汁酸對兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）的產生有一定影響（P＜0.05）。

表1 兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）辨證因素單因素分析

2.1.2 多因素Logistic回歸分析 見表2。將兒童大葉性肺炎濕熱壅盛證作為因變量，單因素分析中P＜0.05的變量作為自變量，納入二元Logistic 回歸分析。根據二元Logistic 回歸分析結果可知，起病以發熱為主癥、發熱持續時間、肺炎支原體、EB 病毒、總膽汁酸是兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）的辨證影響因素（P＜0.05）。

表2 兒童大葉性肺炎濕熱壅盛證辨證因素多因素Logistic回歸分析

2.2 診斷預測模型的建立與評價

2.2.1 建立 根據二元Logistic 回歸分析篩選出的5個變量，擬構建的兒童大葉性肺炎了（濕熱壅盛證）診斷預測模型為P=1/［1+exp（0.962X1+0.112X2+1.446X3+0.770X4+0.078X5-3.372）］，模型中二分類資料陰性項賦值為0、陽性資項賦值為1，P為兒童大葉性肺炎濕熱壅盛證發生的概率，X1 為起病時以發熱為主癥，X2 為發熱持續時間，X3為肺炎支原體，X4為EB 病毒，X5為總膽汁酸。

2.2.2 評價 1）擬合度：通過Hosmer-Lemeshow 檢驗，兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）診斷預測模型的χ2=7.155，P=0.520，差異無統計學意義，說明該模型擬合度較好，具有一定的預測價值。2）準確性：采用二元Logistic 回歸模型進行統計分析，獲得兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）的預測概率Logit（P），根據Logit（P）結果繪制ROC 曲線，見圖1。該模型的ROC 曲線下面積為0.724，取最大約登指數0.341，此時對應的診斷敏感度為79.0%，診斷特異性為55.1%（P＜0.001），說明該模型準確性較好，具有一定的預測價值。

圖1 兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）診斷預測模型的ROC曲線

3 討 論

兒童大葉性肺炎歸屬于中醫學“肺炎喘嗽”“肺風痰喘”“肺癰”“暴喘”等范疇。辨證是其中醫藥治療的依據，從辨證預測模型建立結果來看，當患兒存在起病時以發熱為主癥、發熱持續時間較長、肺炎支原體感染、EB 病毒感染、總膽汁酸偏高等癥時，辨證為濕熱壅盛證的可能性大。

文獻報道及臨床數據均表明兒童大葉性肺炎急性期與濕熱壅盛關系密切［9］。《濕熱論》曰“夫熱為天之氣，濕為地之氣，熱得濕而熱愈熾，濕得熱而濕愈橫”，認為濕熱壅盛外因多為感受天之熱氣與地之濕氣，天熱下迫，地濕上騰，常相招引，小兒身處兩氣之交，直接感受濕熱之邪；且小兒本為稚嫩之體，若飲食調攝失宜，恣食肥甘生冷，則傷其脾胃之陽，氣機不利，運化不及，水濕結聚，蘊而化熱，故濕熱內生［10］。濕熱之因內外相合，如《四圣心源》所言“肺癰者，濕熱之郁蒸也。陽衰土濕，肺胃不降，氣滯痰生，胸膈瘀塞，濕郁為熱，淫泆熏蒸，濁瘀臭敗，腐而為膿”，濕為陰邪，其性氤氳黏膩，故難速已，與中焦土氣相通，易困滯氣機，釀生痰濕；熱為陽邪，其性燔灼彌散，故致發熱，熏灼肺臟，煎熬痰液，血熱壅聚，閉阻其氣；陰陽兩合，熱為濕郁，反而更熾，濕受熱蒸，反而更濁［11］，發為兒童大葉性肺炎之濕熱壅盛證。本研究提示濕熱壅盛證大葉性肺炎患兒發熱以熱勢纏綿、熱程遷延為表現，與濕熱致病理論相符合。

此外，本研究結果證明肺炎支原體合并EB病毒感染與濕熱壅盛證辨證具有正相關性。謝心怡等［12］回顧性分析山東地區大葉性肺炎住院患兒肺泡灌洗液宏基因組二代測序檢測結果，發現肺炎支原體已取代肺炎鏈球菌成為兒童大葉性肺炎主要的致病病原體，肺炎支原體侵入呼吸系統后損害氣道黏液纖毛系統的清除功能，使之不能快速有效地清除病原體，出現混合感染［13］。臨床調查發現，兒童肺炎支原體混合EB 病毒感染的發病率呈現逐年上升趨勢［14］，二者致病多屬中醫學“溫病濕熱”范疇［15-16］，屬性相同的事物存在客觀聚集性，故同氣相求［17］。兒童感染肺炎支原體及EB病毒后，機體免疫細胞對抗原分子作出免疫應答，過度產生的白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子與肺細胞膜上的特異性受體結合，引起組織損傷［18-19］，其病變累及范圍可超過一個肺段或肺葉。同時現代醫學研究證實，血清細胞因子生成紊亂是濕熱壅盛證發生的重要因素之一［20-21］。李華鋒等［22］利用肥甘飲食配合濕熱外環境建立小鼠溫病濕熱證模型，發現Th1/Th2 比值失衡可以導致溫病濕熱證發生。當機體遭受肺炎支原體與EB 病毒聯合感染后，患兒免疫失穩，細胞因子產生失調，炎癥反應活躍，體內炎癥因子水平升高，成為濕熱壅盛證產生的重要病理基礎［23］。所以，本研究發現肺炎支原體容易合并EB病毒感染可能是大葉性肺炎（濕熱壅盛證辨證）的佐證。

本研究還發現，總膽汁酸升高作為濕熱壅盛證的表征，在臨床診療工作中較易被忽視。《臨證指南醫案》認為“膽液為濕所阻，漬于脾，浸注肌肉，溢于肌膚”，濕熱熏蒸，肝失疏瀉，膽汁泛溢。王洋等［24］探究濕熱外環境對CCl4誘導大鼠肝炎模型的影響，發現IL-6、TNF-α 等細胞因子表達增加會引起一系列物質表達和信號傳遞異常，影響膽汁酸代謝。此外，肺炎支原體合并EB 病毒感染與單純EB 病毒感染相比，更易造成肝功能損傷［25］。肺炎支原體協助EB 病毒造成肝損害的具體機制目前尚不明確，一種假說認為肺炎支原體可直接經由血液感染并定位于肝臟上皮細胞，誘導炎癥反應發生、導致微血管閉塞，引起肝損傷［26］；另一種假說認為人體產生的肺炎支原體抗體可與肝臟組織發生交叉反應，通過免疫機制引起組織損傷［27］。所以，患兒會出現總膽汁酸升高等輔助檢查結果的異常。

基于Logistic 回歸分析，本研究進一步以起病時以發熱為主癥、發熱持續時間、肺炎支原體、EB 病毒、總膽汁酸為變量建立兒童大葉性肺炎中濕熱壅盛證的診斷預測模型P=1/［1+exp（0.962X1+0.112X2+1.446X3+0.770X4+0.078X5-3.372）］，內部檢驗和Hosmer-lemeshow 擬合度驗證均表明模型預測與實際辨證具有較好的一致性，且ROC 曲線分析結果也顯示預測模型預測該證型的曲線下面積為0.724，提示模型具有較好的預測價值，臨床可據此對存在相關辨證特征的患兒進行針對性辨證論治。

4 結 語

疾病證型診斷預測模型的建立研究是目前臨床相關預測研究的熱點之一，在疾病發展進程中，機體功能性的變化常常早于器質性的變化而率先傳遞出信息，中醫證型相關因素可能是疾病變化早期的預警信號，對預測疾病的轉歸、預后具有十分重要的意義［28］。本研究建立的兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）診斷預測模型可有效地對該證型進行評估，具有一定的臨床應用價值，但是由于單中心研究的局限性，還需更多樣本量的檢驗并進一步完善。