內(nèi)分泌治療在根治性前列腺癌切除術(shù)后病理特征陰性患者中的臨床療效

侯亞坤，黃 新，周星宇，陶 寧，安恒慶，王文光

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆 烏魯木齊 830054）

近年來，前列腺癌（prostate cancer）的發(fā)病率在中國呈逐漸上升趨勢[1]。臨床T 期≥3，或前列腺特異性抗原PSA＞20 ng/ml，或Gleason 評分≥8 分為高危前列腺癌[2]，局限性高危型前列腺癌約占所有前列腺癌類型的35%[3]。腹腔鏡下根治性前列腺癌切除術(shù)（radical prostatectomy，RP）是治療局限性高危型前列腺癌的手段之一[4]，對于行根治性前列腺癌切除術(shù)后的患者是否行內(nèi)分泌治療，即雄激素剝奪療法（androgen-deprivation therapy，ADT）需要根據(jù)患者術(shù)前風(fēng)險因素、術(shù)后病理特征及患者自身情況綜合考慮。對于術(shù)后病理特征陰性的高危前列腺癌患者，不同指南推薦不同的治療方案，但總體包括隨訪和內(nèi)分泌治療以及放療，各地泌尿外科醫(yī)生在實際臨床工作當(dāng)中的做法差異較大，與指南規(guī)范有一定差距。本研究回顧性分析我院收治的90 例腹腔鏡下前列腺癌根治術(shù)后病理特征陰性的高?；颊吲R床資料，比較行兩種不同治療方法的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年1 月-2022 年12 月于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行腹腔鏡下根治性前列腺癌切除術(shù)的266 例患者信息進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為局限性高危型前列腺癌患者；行腹腔鏡下根治性前列腺癌切除術(shù)；術(shù)后同時滿足病理分期＜T3、淋巴結(jié)陰性、切緣陰性、脈管侵犯陰性及術(shù)后即刻患者PSA 降至＜0.1 ng/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后行放化療；失訪；臨床資料不完整。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)共納入108 例局限性高危型前列腺癌患者，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除術(shù)后術(shù)后行放化療6 例，失訪8 例，臨床資料不完整2 例，最終90 例納入研究。由于部分患者存在經(jīng)濟(jì)因素、對副作用的擔(dān)憂以及對自己壽命的期望不同選擇不同的治療方案。根據(jù)治療方式分為腹腔鏡下根治性前列腺癌切除術(shù)+內(nèi)分泌治療（radical prostatectomy +androgen -deprivation therapy，RP +ADT）組和腹腔鏡下根治性前列腺癌切除術(shù)后隨訪（RP）組，各45 例。兩組年齡、BMI、初始PSA、前列腺體積、手術(shù)時間、出血量、病理Gleason 評分、癌組織占比、神經(jīng)侵犯、病理T 分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），研究可比，見表1。

表1 兩組一般資料比較[M（P25～P75），n（%）]

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方式 全身麻醉后，取臍下正中切口3 cm，逐層切開皮膚皮下，留置TROCAR，固定。按照NCCN 指南標(biāo)準(zhǔn)行雙側(cè)擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。清除前列腺表面的脂肪組織，剪斷恥骨前列腺韌帶，用1-0 倒刺線縫扎陰莖背深靜脈復(fù)合體，確認(rèn)尿管未被縫合。離斷膀胱頸口，結(jié)扎輸精管，游離精囊，在狄式筋膜前方分離前列腺后方間隙直至前列腺尖部，使用Endo GIA（4.5 cm 白釘）夾閉切割兩側(cè)近膀胱頸處側(cè)韌帶，剩余近前列腺尖部側(cè)韌帶使用Hem-o-lock 夾閉后離斷。移去前列腺精囊標(biāo)本。送病檢，手術(shù)順利完成。

1.2.2 內(nèi)分泌治療 術(shù)后2 周～1 個月開始內(nèi)分泌治療，皮下注射戈舍瑞林（AstraZeneca UK Limited，國藥準(zhǔn)字J20 160052；規(guī)格：3.6 mg/支）3.6 mg，1 次/月或10.8 mg，每3 個月1 次，或亮丙瑞林（Takeda Pharmaceutical Company Limited，國藥準(zhǔn)字J20150108，規(guī)格：3.75 mg/支）3.75 mg，1 次/月，療程均為1.5 年。

1.2.3 隨訪方式 門診或住院定期復(fù)查，第1 年每3 個月進(jìn)行隨訪，第2～3 年每半年隨訪1 次，3 年以后每年隨訪1 次。隨訪項目：患者病史、PSA、內(nèi)分泌治療期間睪酮水平、肝腎功等，必要時直腸指檢（1 次/年）。出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)跡象或疾病進(jìn)展的臨床癥狀時，行泌尿系CT、骨掃描、PET-CT 等影像學(xué)檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 主要結(jié)局指標(biāo) 總生化復(fù)發(fā)率，1 年、2 年、3 年生化復(fù)發(fā)率（隨訪至2023 年1 月，部分患者隨訪未滿2/3 年）。RP 術(shù)后連續(xù)2 次隨訪PSA 值＞0.2 ng/ml，且有上升趨勢即為復(fù)發(fā)。

1.3.2 次要結(jié)局指標(biāo) PSA 無進(jìn)展生存期，即根治性前列腺癌切除術(shù)后至生化復(fù)發(fā)的時間；內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)：潮熱、肝毒性、骨質(zhì)疏松、尿路癥狀、腸道癥狀、骨痛、性功能下降和心血管疾病。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理本研究數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，行t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用[M（P25～P75）]表示，行Wilcoxon 秩和檢驗；計數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后臨床指標(biāo)比較 RP+ADT 組和RP 組的平均隨訪時間分別為43（13～87）個月和42（12～67）個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；RP+ADT 組生化復(fù)發(fā)例數(shù)為6 例（13.33%），RP 組生化復(fù)發(fā)例數(shù)為9例（20.00%），兩組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后1 年（RP 組隨訪時間滿1 年45 例，RP+ADT 組隨訪時間滿1 年45 例）、2 年（RP 組隨訪時間滿2 年39 例，RP+ADT 組隨訪時間滿2 年42例）、3 年生化復(fù)發(fā)率（RP 組隨訪時間滿3 年37 例，RP+ADT 組隨訪時間滿3 年36 例）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組PSA 無進(jìn)展生存期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2、圖1。

圖1 PSA 無進(jìn)展生存時間

表2 兩組術(shù)后臨床指標(biāo)比較[M（P25～P75），n（%）]

2.2 RP+ADT 組內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)及RP 組術(shù)后并發(fā)癥 RP+ADT 組1 例術(shù)后輕度肉眼血尿，1 個月后自愈，13 例潮熱，3 例肝毒性（輕度轉(zhuǎn)氨酶升高），1例骨質(zhì)疏松，1 例腦梗死亡；RP 組術(shù)后1 例輕度肉眼血尿，1 月后自愈，1 例切口疝，1 例術(shù)后1 周發(fā)現(xiàn)盆腔積液，考慮感染，給予患者抗炎對癥后患者好轉(zhuǎn)，1 例術(shù)中出血較多，予以輸血。

3 討論

前列腺癌根治術(shù)是治療局限性前列腺癌最有效的方法之一，低中危前列腺癌患者強烈推薦行前列腺癌根治術(shù)，對局限性高危前列腺癌患者，可選擇前列腺癌根治術(shù)加擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃[5-7]。前列腺根治術(shù)后輔助治療的目的是為了消滅術(shù)后殘余病灶、殘余陽性淋巴結(jié)及其他微小轉(zhuǎn)移灶以提高患者生存期[8]。前列腺癌根治術(shù)后淋巴結(jié)陽性是提示即刻內(nèi)分泌治療的強烈指征，與延遲內(nèi)分泌治療相比，可以明顯提高患者總生存期[9，10]。有3 項RCT 試驗評估RP 后內(nèi)分泌治療療效欠佳，Wirth MP 等[11]納入309例T3N0M0患者接受RP+盆腔淋巴結(jié)清掃后使用抗雄激素氟他胺治療或安慰劑，Messing EM 等[12]招募了98 例接受RP 術(shù)后使用戈舍瑞林3.6 mg 或雙側(cè)睪丸切除術(shù)治療且參加實驗的患者大多數(shù)表現(xiàn)多種不良腫瘤特征，McLeod DG 等[13]在一項多機(jī)構(gòu)、多國和多組研究中比較了輔助ADT（比卡魯胺150 mg），與安慰劑的效果，Wirth MP 等[11]和McLeod DG 等[13]的研究顯示兩組總生存期無差異，Messing EM 等[12]研究中內(nèi)分泌治療組的OS 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=3.0，P=0.02），但經(jīng)過10 年隨訪，內(nèi)分泌治療效果顯著降低（HR=1.84，P=0.04）。EAU 指南不推薦在高危前列腺癌患者根治術(shù)后系統(tǒng)使用輔助ADT。2022 版中國泌尿外科指南中提到對于局限性高危前列腺癌術(shù)后患者，若無不良病理信息，可以選擇定期復(fù)查。在實際臨床工作當(dāng)中，醫(yī)生治療方案千差萬別，并沒有得到很好的規(guī)范。本研究通過比較兩種治療方式的療效發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過3 年隨訪，兩組總生化復(fù)發(fā)率、1 年生化復(fù)發(fā)率、2 年生化復(fù)發(fā)率、3 年生化復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），因此對于術(shù)后同時滿足病理分期＜T3、淋巴結(jié)陰性、切緣陰性、脈管侵犯陰性及術(shù)后即刻患者PSA 降至＜0.1 ng/ml 的局限性高危型前列腺癌術(shù)后患者在3 年內(nèi)隨訪觀察是安全的。

內(nèi)分泌治療現(xiàn)已成為高危前列腺癌患者常用的治療方法，它在給疾病治療帶來益處的同時，其副作用亦不可忽視。長期內(nèi)分泌治療不可避免出現(xiàn)各種不良反應(yīng)[14，15]，如尿路癥狀、腸道癥狀、骨痛、性功能下降和心血管疾病（CVD）等。尤其是心血管疾病，Bosco C 等[16]研究發(fā)現(xiàn)ADT 與CVD 風(fēng)險之間存在一致的正相關(guān)關(guān)系（OR=1.38）。前列腺癌根治術(shù)后內(nèi)分泌治療患者患心血管疾病的概率是非內(nèi)分泌治療患者的2.6 倍[17]，因此患有嚴(yán)重合并癥或近期有心血管病史的患者，以及不推薦ADT 的患者不應(yīng)接受ADT[18]。對于80 歲以上的前列腺癌患者，有研究表明死于非癌癥相關(guān)人數(shù)多于疾病進(jìn)展的死亡人數(shù)[19]，在老年患者中考慮是否使用或延長使用ADT 應(yīng)考慮到患者合并癥及年齡。在臨床工作中，許多醫(yī)生存在ADT 過度治療或不適當(dāng)使用ADT 的情況，據(jù)統(tǒng)計有1/3 前列腺癌患者因接受不適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療而降低生活質(zhì)量[18]。相較于未進(jìn)行治療的患者，長期ADT 治療的患者更易患抑郁癥及更差的情緒狀態(tài)，研究認(rèn)為ADT 引起的生活質(zhì)量下降與疾病進(jìn)展引起的生活質(zhì)量下降相當(dāng)[20]。本研究中，前列腺根治術(shù)后行內(nèi)分泌治療的患者13 例潮熱，3 例肝毒性，1 例骨質(zhì)疏松，1 例腦梗死亡。這些副作用極大降低患者生活質(zhì)量，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至威脅到患者生命安全。相對來說，RP 組并無這些副作用，患者生活質(zhì)量相對較高，同時，在與內(nèi)分泌治療組3 年內(nèi)生化復(fù)發(fā)率無區(qū)別的前提下，RP 組生活質(zhì)量更高。因本研究數(shù)據(jù)較少，副作用無法做統(tǒng)計學(xué)分析。

綜上所述，結(jié)合本研究數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對于病理特征同時滿足病理分期＜T3、淋巴結(jié)陰性、切緣陰性、脈管侵犯陰性及術(shù)后6 周患者PSA 降至＜0.1 ng/ml 的局限性高危型前列腺癌患者推薦術(shù)后3 年內(nèi)隨訪觀察，3 年后根據(jù)患者PSA 上升情況決定后續(xù)治療。同時以下情況可選擇術(shù)后隨訪觀察：充分知情內(nèi)分泌治療的副作用及對生活的影響后拒絕治療；患者自身經(jīng)濟(jì)因素不允許；體弱無法耐受內(nèi)分泌治療；預(yù)期壽命短，預(yù)測非死于前列腺癌患者。本研究為單中心、回顧性研究，由于入排標(biāo)準(zhǔn)限制，樣本量較小，存在一定局限性。