纖維蛋白原/ 前白蛋白比值與多發性骨髓瘤患者預后的關系

劉 北，夏海龍，2，焦 燕，張慧敏

（1.安徽醫科大學附屬巢湖醫院血液科，安徽 巢湖 238000；2.安徽醫科大學第一附屬醫院血液科，安徽 合肥 230022）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統第2 位的常見惡性腫瘤[1]，多發于老年，目前仍無法治愈。MM 是一種異質性很強的疾病，患者的生存期從數月到數年不等，仍有患者不能被當前廣泛采用的預后評估工具精準的識別出來。因此，需要探索更多與預后相關且簡單可行的生物標志物作為現有預后精準的補充[2]，為多發性骨髓瘤的預后提供一個簡單方便的預測指標。血漿纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）是參與凝血反應的糖蛋白，由肝臟合成，可在凝血酶作用下轉變為纖維蛋白，在凝血過程中起著至關重要的作用[3]。前白蛋白（prealbumin，PA）可以更加有效地反映人體蛋白質的急性變化。有研究表明FPR 與多種實體腫瘤包括肺癌[4]、肝癌[5]、腸癌[6]、腎癌[7]的預后具有相關性，但目前關于FPR 在初診MM 患者預后的作用在國內尚無相關報道。本研究通過回顧性分析100 例初診MM 患者的臨床資料，旨在探究纖維蛋白原/前白蛋白比值（FPR）與初診多發性骨髓瘤（MM）患者預后的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015 年1 月-2022 年1 月于安徽醫科大學附屬巢湖醫院和安徽醫科大學第一附屬醫院就診的100 例MM 患者的臨床資料。納入標準：①我院初診患者，診斷參考2014 年IMWG[8]的診斷標準；②既往未接受放、化療；③都采用硼替佐米聯合脂質體多柔比星和地塞米松4 個療程化療、臨床資料完整。排除標準：①既往接受過放化療及合并其他系統疾病或惡性腫瘤；②嚴重肝硬化、明顯黃疸、大量腹水、重度門靜脈高壓征患者；③患有影響血液分析的其他疾病，4 個療程治療后評估療效參考2016 年IMWG[9]療效標準，分為完全緩解、非常好的部分緩解、部分緩解、疾病穩定及疾病進展。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法 抽取患者空腹靜脈血，FIB 選用測量儀器為希森美康CS-5100 型全自動凝血分析儀，試劑盒為希森美康醫用電子上海有限公司，并采用凝固法進行檢測。PA 選用測量儀器為西門子ADVIA CHENMISTRY XPT 全自動生化分析儀，試劑盒選用北京利德曼生化股份有限公司，并采用免疫比濁法進行檢測。

1.3 觀察及隨訪 觀察指標：收集患者臨床資料：性別、年齡、血常規、白蛋白、β2微球蛋白（β2-MG）、輕鏈類型、骨髓漿細胞比例、國際預后評分系統（ISS）分期、免疫球蛋白、及FIB、PA 等后計算FPR 值。隨訪方式和隨訪時間：通過打電話、查找門診或住院病歷的方式對初診MM 患者進行隨訪。隨訪時間截止至2023年1 月1 日。總體生存時間（OS）：從確診之日至死亡或末次隨訪時間，無進展生存時間（PFS）：從誘導治療開始到進展、復發、死亡的時間。

1.4 統計學方法 應用SPSS 23.0 進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。采用受試者工作曲線特征（ROC）曲線計算FPR 的最佳臨界值。選用Kaplan-Meier 方法和Log-rank 檢驗進行生存分析，采用Cox 比例風險回歸模型進行單因素和多因素分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 高FPR 組與低FPR 組年齡、性別、血肌酐、療效評估、白蛋白比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；高FPR 組與低FPR 組間ISS 分期、β2-MG、血紅蛋白、血清鈣、骨髓漿細胞比例及分型比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 高FPR 組與低FPR 組患者的基線資料比較[n（%）]

2.2 FPR 的最佳臨界和ROC 曲線 ROC 曲線下面積（AUC）為0.795（P＜0.05），根據約登指數計算FPR的最佳截斷值為0.0168，敏感性為83.00%，特異性67.90%（95%CI：0.707～0.884），見圖1。初診MM 患者將FPR0.0168 作為最佳臨界值，分為高FPR 組（FPR≥0.0168，n=56）和低FPR 組（FPR＜0.0168，n=44）。

圖1 FPR 預測初診MM 患者OS 的ROC 曲線

2.3 影響初診MM 患者OS 的單因素和多因素分析100 例初診MM 患者中，高FPR 組中位生存時間為15（95%CI：10.082～19.918）個月，低FPR 組中位OS時間尚未達到，高低FPR2 組OS 率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2。單因素分析表明ISS 分期Ⅲ期、FPR≥0.0168、白蛋白＜85 g/L、骨髓漿細胞比例≥30%、療效分組中疾病進展的OS 顯著縮短，是初診MM 患者OS 的影響因素（P＜0.05）。多因素分析表明，ISS 分期、高FPR、白蛋白、骨髓漿細胞比例療效是影響初診MM 患者OS 的獨立預后不良危險因素（P＜0.05），見表2。

圖2 高FPR 組和低FPR 組患者OS 曲線

表2 影響初診MM 患者OS 的單因素和多因素分析

2.4 影響初診MM 患者PFS 的單因素和多因素分析 100 例初診MM 患者中，高FPR 組中位PFS 為14（95%CI：11.617～16.383）個月，低FPR 組中位PFS時間尚未達到，高低FPR2 組PFS 率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖3。單因素分析表明，ISS 分期、高FPR、白蛋白、骨髓漿細胞比例、療效是初診MM 患者PFS 的影響因素（P＜0.05）。進一步將上述與PFS 相關因素進行COX 回歸后表明，ISS 分期、高FPR、白蛋白和療效是影響初診MM 患者PFS 的獨立預后不良危險因素（P＜0.05），見表3。

圖3 高FPR 組和低FPR 組患者PFS 曲線

表3 影響初診MM 患者PFS 的單因素和多因素分析

3 討論

研究表明[10]，癌癥組織中纖溶成分的存在是一個侵襲性的指標。FIB 是由肝臟合成的復合纖維糖蛋白，在炎癥和癌癥[11]中都有著重要的作用，其異常升高導致纖維蛋白溶解系統平穩紊亂，纖維蛋白溶解物質被激活，從而促進癌癥發展。FIB 明顯升高，導致血液粘度也增加，使癌癥患者更有可能形成癌癥栓塞，增加癌癥轉移和死亡的風險[12]。PA 可有效反映人體蛋白質急性變化[13]，可以作為需要營養監測的高危患者的標志，準確反映患者真實營養狀態和免疫功能。研究表明PA 與腫瘤的復發和預后密切相關[14]，FPR 與多種實體腫瘤預后不良相關，包括膀胱癌[15]、肺癌[16]、腸癌[17]及胃癌[18]等。

本研究中FPR 是在高凝狀態和營養不良狀態下建立的，能更加全面準確預測初診MM 患者預后情況。FPR 與MM 的臨床分期相關，高FPR 較低FPR相比預后較差。生存分析表明，高FPR 組總生存時間遠低于低FPR 組總生存時間，提示高FPR 提示預后不良。這可能由于癌癥細胞可合成并分泌額外的內源性纖維蛋白，從而促進IL-6 的合成，改變白細胞浸潤性質，刺激T 和B 細胞促進慢性炎癥反應。Fib 與TGF-B、VEGF 等結合既可以導致腫瘤細胞的血管生成、增殖、轉移，也可以抑制癌癥細胞的凋亡。白蛋白和PA 被認為是全身炎癥的營養指標和反應生物標志物。營養不良會損害免疫系統，增加感染的可能性，并通過加速全身炎癥而促進惡性腫瘤的發展[19]。

本研究結果顯示，ISS 分期Ⅲ期、FPR≥0.0168、白蛋白＜85 g/L、骨髓漿細胞比例≥30%、療效分組中疾病進展的OS 縮短，是初診MM 患者OS 的影響因素（P＜0.05），而ISS 分期Ⅲ期、FPR≥0.0168、白蛋白＜85 g/L、骨髓漿細胞比例≥30%、是初診MM患者PFS 的影響因素（P＜0.05）。多因素COX 回歸分析顯示，初診MM 患者高FPR 組出現死亡的風險是低FPR 組出現死亡風險的2.877 倍，同時接受PDD方案治療后，高FPR 組出現疾病進展的風險是低FPR 組的6.787 倍；ISS 分期、高FPR、白蛋白、骨髓漿細胞比例療效是影響初診MM 患者OS 的獨立預后不良危險因素，ISS 分期、高FPR、白蛋白和療效是影響初診MM 患者PFS 的獨立預后不良危險因素（P＜0.05），表明FPR 可作為初診MM 患者預后不良的獨立危險因素，臨床中可監測實體惡性腫瘤的進展，對惡性腫瘤早期進行病情評估，為患者預后提供一個準確可靠的預測指標，有利于精準個體化治療。

綜上所述，FPR 可作為評估初診MM 患者預后不良的生物學指標，為初診的MM 患者提供經濟、簡單、有效的生物標志物的預后信息。