載吡柔比星微球經導管肝動脈化療栓塞術聯合阿帕替尼在原發性肝癌患者介入治療中的應用價值

何耀強，陳煥偉，楊少蘇

（佛山市第一人民醫院影像科1，肝外科2，廣東 佛山 528000）

原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）是惡性較高的消化系統疾病，PLC 初發時不易察覺，但發展迅速，具有較高的發病率和死亡率[1，2]。由于發現時病情已經較為嚴重，因此手術切除通常不適用于PLC 患者。靶向治療和經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）等是目前治療PLC 的主要方法[3，4]。隨著TACE 治療技術的進步，TACE 逐漸被推薦用于中、晚期肝癌的治療[5，6]。TACE 的治療包括動脈內灌注藥物和栓塞[7]，碘油作為化療藥物的載體，可以通過肝動脈選擇性地將藥物遞送到肝腫瘤組織的微血管中，提高肝癌的治療效果[8]。脂溶性化療藥溶于碘油中，在肝腫瘤內滯留時間更長，可能增強化療藥的抗腫瘤療效[9]。藥物洗脫微球作為一種新型腫瘤周圍血管栓塞劑，可增強栓塞效果，且不受栓塞材料被血流沖刷的影響，也不受組織降解的影響[10]。研究表明[11，12]，順鉑聯合吡柔比星治療PLC 的效果明顯，不良反應輕微，可延長患者的生存期。阿帕替尼是一種通過抑制酪氨酸酶來抑制腫瘤血管形成的小分子抑制劑[7，9]。研究發現[13-16]，阿帕替尼輔助治療可以增強晚期肝癌TACE 的療效。基于此，本研究旨在探討載吡柔比星微球栓塞聯合阿帕替尼治療PLC 的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年6 月于佛山市第一人民醫院治療的PLC 患者185 例。根據治療方法不同將患者分為觀察組（n=93）和對照組（n=92）。觀察組男73 例，女20 例；年齡34～66 歲，平均年齡（52.13±13.12）歲。對照組男76 例，女16例；年齡33～65 歲，平均年齡（50.36±11.09）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①活檢病理確診；②肝功A～B 級；③甲胎蛋白（AFP）水平＞50 ng/ml；④無轉移、無門靜脈血栓形成。排除標準：①合并其他類型癌癥患者；②碘過敏患者；③嚴重心、肝功能不全；④動靜脈分流患者。

1.3 方法 觀察組采用載吡柔比星微球TACE 聯合阿帕替尼治療，對照組采用吡柔比星+碘油TACE 聯合阿帕替尼治療。TACE：置入5-F 導管，進行血管造影確定供血動脈及是否存在肝動-門靜脈瘺或肝動-靜脈瘺。然后將2.2F 微導管插入供血動脈分支進行化療栓塞。觀察組將5～40 ml 載吡柔比星微球（DBead，英國）在透視下緩慢注射。密切監測患者，直到造影顯示血管內血流中斷。對照組將5～40 ml載吡柔比星微球與碘油5～20 ml 混合后，注入350～560 μm 大小的明膠海綿顆粒，阻斷腫瘤供血動脈。栓塞終點為血流完全淤滯或接近淤滯。對于雙葉或巨大病變，至少行2 次TACE。兩組術后均隨訪18個月。兩組均在TACE 后3～5 d 開始口服阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規格：250 mg/片），500 mg/d。阿帕替尼的減量是基于患者對藥物的耐受性。不良事件根據《不良事件通用術語標準》4.0 版進行監測和分級。若阿帕替尼不良事件≥3 級，則將阿帕替尼劑量減至250 mg/d，以緩解或消除不良事件。如果劑量調整后不良事件（≥3 級）仍持續或發生阿帕替尼相關消化道出血，則停用阿帕替尼。對于需要多次TACE 的患者，在TACE 前2 d 停用阿帕替尼，并在TACE 后3～5 d 恢復用藥。

1.4 觀察指標 隨訪18 個月，統計所有患者治療情況，并比較兩組無進展生存期（PFS）、總生存期、臨床療效、AFP 水平及不良反應發生情況。臨床療效：完全緩解（complete remission，CR）為病灶造影增強全部消失；部分緩解（partial remission，PR）為病灶造影增強后直徑縮小超過30%；病情穩定（stable disease，SD）為增強計算機斷層掃描動脈期腫瘤增強強度降低，但未觀察到PR 或疾病進展（progressive disease，PD）；疾病進展為造影增強直徑總和增加超過1/5。臨床有效率=（CR+PR）/總例數×100%；疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.5 統計學分析 采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）或中位數（M）表示，采用t檢驗或Z檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療情況 185 例患者均順利完成TACE 治療（圖1）。入組后，患者接受TACE 治療1～14 次，平均TACE 治療次數為（3.64±2.88）次。阿帕替尼給藥方案中，163 例患者給予500 mg/d，22 例患者因不良反應而減量至原來的250 mg/d。

圖1 TACE 聯合阿帕替尼治療患者的影像圖

2.2 兩組PFS 及總生存期比較 觀察組PFS 為14 個月，長于對照組的9 個月，差異有統計學意義（Z=9.663，P＜0.05）。觀察組隨訪12 個月生存率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），但兩組隨訪6、18 個月生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.3 兩組術后6 個月臨床效果比較 觀察組臨床有效率、疾病控制率高于對照組（P＜0.05），見表2。

2.4 兩組AFP 水平比較 兩組治療后AFP 水平低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組AFP 水平比較（±s，ng/ml）

表3 兩組AFP 水平比較（±s，ng/ml）

2.5 兩組術后不良反應發生情況比較 觀察組惡心嘔吐發生低于對照組（P＜0.05），但兩組疼痛和發熱發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

目前PLC 的診斷主要采用影像學檢查和手術切除后活檢。然而，大多數肝癌患者在確診前已處于中晚期，治療難度大，病死率高[17，18]。肝癌的最佳治療方法是手術切除，可徹底切除原發病灶，且復發率低。但該療法僅適用于Child-Pugh A 級或B 級、非轉移性的早期PLC 患者[19，20]。對于不適合手術的患者，目前公認采用TACE 治療方法，通過阻斷肝臟內腫瘤的血流，切斷肝臟腫瘤的營養供應，有效抑制PLC 的發展[21，22]。研究報道[23，24]，吡柔比星+碘油乳劑聯合順鉑栓塞，可使腫瘤細胞和組織失活，并在一定程度上抑制腫瘤生長，導致腫瘤萎縮和壞死。然而傳統化療藥物配合碘油乳劑TACE 治療存著一定的缺陷，混合乳劑無法長時間維持在肝癌細胞內的有效濃度，隨著治療時間的延長，肝臟組織亦可代謝混合乳劑，肝癌組織內藥物濃度持續降低，治療效果明顯下降。同時，化療藥物配合碘油乳劑可能會進入循環系統，產生較多的毒副作用[25]。

載藥微球作為一種TACE 新型栓塞材料，近年來已被廣泛應用于肝癌的介入治療。載藥微球通過自身負電荷裝載正電荷藥物，同時通過多種氫鍵與藥物結合，穩定性較好。載藥微球具有一定的可變彈性能力，不同環境下可做到壓縮和恢復，且載藥微球大量聚集于肝癌組織供血動脈，產生更為充分的栓塞。此外，載藥微球表面光滑，可靶向選擇肝癌組織，藥物釋放速度較慢，可在肝癌組織長時間維持較高的藥物濃度，提高化療效果[26]。目前已有較多學者通過載藥微球搭載蒽環類化療藥、鉑類、三氧化二砷等治療中晚期肝癌，取得較為不錯的臨床效果[27]。王忠等[28]認為，與傳統TACE 相比，載藥微球TACE在無法手術肝癌治療中應用效果更好，可提高中期生存率，改善肝功能紊亂，嚴重不良反應較少。

相比于阿霉素等其他蒽環類化療藥，吡柔比星具有毒副作用更低，對肝癌組織DNA 合成抑制更顯著，作用更加持久等優點。本研究采用載藥微球搭載吡柔比星TACE 治療，結果顯示觀察組PFS 為14個月，長于對照組的9 個月（P＜0.05）；觀察組隨訪12 個月生存率高于對照組（P＜0.05）；兩組治療后AFP 水平低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），這充分說明相比于吡柔比星+碘油混合乳劑，載藥微球搭載吡柔比星TACE 治療原發性肝癌效果更好，與既往研究結果相符合[28]。同時，觀察組惡心嘔吐發生低于對照組（P＜0.05），但兩組疼痛和發熱發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），亦說明載藥微球搭載吡柔比星TACE 毒副作用更輕，患者胃腸道反應更小。

綜上所述，與傳統TACE 相比，載藥微球搭載吡柔比星TACE 聯合阿帕替尼治療PLC 的效果更好，可延長患者PFS，提高患者生存率，同時胃腸道反應更輕。然而本研究仍然存在一定的局限性，如樣本量較小、隨訪時間過短等，故本研究結果仍需大樣本、高質量、多中心的隨機對照研究加以證實。