常規(guī)超聲聯(lián)合超聲造影對(duì)非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值

杜 慧，劉 昕

（1.承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院超聲科，河北 保定 071000）

非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌（invasive breast carcinoma of no specific type，IBC-NST）在乳腺癌中占比約84%，惡性程度較高，預(yù)后差[1]，其中腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為評(píng)估患者預(yù)后的重要指標(biāo)[2]。目前，判斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)是腋窩淋巴結(jié)清掃，但侵入性檢查常伴患側(cè)上肢水腫、疼痛、腋窩畸形等嚴(yán)重并發(fā)癥[3，4]，并且腋窩淋巴結(jié)超聲檢查準(zhǔn)確性較低。因此，利用病灶超聲征象無(wú)創(chuàng)、間接預(yù)測(cè)乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要意義。近年來(lái)，隨著超聲新技術(shù)的發(fā)展，超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可作為常規(guī)超聲（ultrasonography，US）的補(bǔ)充，有望提高對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)效能[5-8]。本研究將探討US、CEUS 聯(lián)合的雙模態(tài)超聲Logistic回歸預(yù)測(cè)模型對(duì)術(shù)前IBC-NST 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為減少非必要腋窩淋巴結(jié)清掃，改善預(yù)后提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021 年11 月-2023 年1 月在保定市第一中心醫(yī)院行乳腺切除術(shù)和腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，且經(jīng)病理證實(shí)的IBC-NST 女性患者252 例。年齡31～80 歲，平均年齡（56.01±11.72）歲；病灶徑線0.8～7.43 cm，平均最大徑線（2.85±1.38）cm。根據(jù)腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理結(jié)果分為轉(zhuǎn)移組（n=148）和非轉(zhuǎn)移組（n=104）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前均行US 和CEUS 檢查，術(shù)后取得病灶和腋窩淋巴結(jié)病理結(jié)果；②單發(fā)病灶；③術(shù)前未接受任何治療；④超聲及病理資料完備；⑤原發(fā)病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；②妊娠期女性；③缺乏超聲或病理資料；④多發(fā)病灶。本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得患者知情同意，簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 采用Aixplorer 超聲診斷儀（法國(guó)SuperSonic Imagine），選用L12-5 線陣探頭，頻率4～15 MHz?；颊哐雠P位，雙臂上舉，充分暴露雙乳及腋下，US 模式下觀察病灶的形態(tài)學(xué)特征，彩色多普勒血流顯像（color Doppler flow imaging，CDFI）模式下測(cè)量阻力指數(shù)，根據(jù)Adler 血流分級(jí)[9]評(píng)估病灶內(nèi)及周邊血流情況。采用彩色多普勒超聲診斷儀（PHILIPS 公司，EPIQ7），選用L12-5 線陣探頭，頻率8～12 MHz，選擇病灶內(nèi)血流信號(hào)最豐富的切面，打開(kāi)CEUS 模式，經(jīng)肘部靜脈快速團(tuán)注2 ml 造影劑，隨后立刻注射5 ml 生理鹽水，連續(xù)觀察3～5 min病灶內(nèi)造影劑動(dòng)態(tài)灌注過(guò)程，保留動(dòng)態(tài)圖像。

1.2.2 圖像分析 所有患者US 和CEUS 圖像分析均由2 名在乳腺超聲領(lǐng)域工作滿5 年以上的醫(yī)師完成，意見(jiàn)不一致時(shí)需要至少1 名副高及以上職稱的醫(yī)師參與討論并達(dá)成一致。記錄US 和CEUS 的相關(guān)指標(biāo)，在US 模式下根據(jù)第五版BI-RADS 系統(tǒng)分析病灶的位置、微鈣化、最大徑、邊界、縱橫比、內(nèi)部及后方回聲等形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，利用CDFI 觀察病灶異常血流。在CEUS 模式下觀察造影劑進(jìn)入病灶的增強(qiáng)形態(tài)、增強(qiáng)分布、增強(qiáng)程度、增強(qiáng)邊界、增強(qiáng)后病灶范圍變化、灌注缺損、穿支血管等定性指標(biāo)，并與周圍正常組織進(jìn)行對(duì)比。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 26.0 和Med Calc15.2.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組間差異采用χ2檢驗(yàn)。以病理結(jié)果為因變量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的超聲征象為自變量，建立多因素二分類Logistic 回歸預(yù)測(cè)模型（LR 向前法）分析單獨(dú)使用US、CEUS 及雙模態(tài)超聲對(duì)預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有價(jià)值的因素。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線，計(jì)算預(yù)測(cè)模型間曲線下面積（area under the curve，AUC），采用Z檢驗(yàn)比較單模態(tài)及多模態(tài)超聲預(yù)測(cè)模型AUC間的差異，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 US 和CEUS 征象單因素分析結(jié)果 轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組間的病灶大小、微鈣化、Adler 血流分級(jí)、位置、增強(qiáng)后邊緣放射狀匯聚、增強(qiáng)后病灶范圍變化、穿支血管和灌注缺損比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余各項(xiàng)超聲征象比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1、圖1。

圖1 伴（A、B）/不伴（C、D）腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移IBC-NST US 和CEUS 圖像

表1 IBC-NST US 和CEUS 征象與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系單因素分析[n（%）]

2.2 US 和CEUS 征象多因素分析結(jié)果 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義8 個(gè)超聲征象行多因素二元Logistic 回歸分析，并對(duì)上述因素進(jìn)行賦值：位置X1（0=除外上象限以外的位置；1=外上象限）；大小X2（0=≤2 cm；1=＞2 cm）；微鈣化X3（0=無(wú)；1=有）；Adler 血流分級(jí)X4（0=0～Ⅰ級(jí)；1=Ⅱ～Ⅲ級(jí)）；增強(qiáng)后邊緣放射狀匯聚X5（0=無(wú)；1=有）；灌注缺損X6（0=無(wú)；1=有）；穿支血管X7（0=無(wú)；1=有）；增強(qiáng)后病灶范圍變化X8（0=縮小或不變；1=擴(kuò)大）；病理結(jié)果：Y（0=無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；1=腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。單獨(dú)使用US 和CEUS 時(shí)，分別得出單模態(tài)超聲預(yù)測(cè)模型：模型ⅠLogit（P）=-0.905+0.582 位置+1.316Adler血流分級(jí)；模型ⅡLogit（P）=-2.403+1.318 灌注缺損+1.614 穿支血管+1.289 增強(qiáng)后病灶范圍變化。US、CEUS 聯(lián)合診斷時(shí)，模型ⅢLogit（P）=-3.870+1.875Adler 血流分級(jí)+1.112 灌注缺損+1.667 穿支血管+1.820 增強(qiáng)后病灶范圍變化，見(jiàn)表2。上述3 種Logistic 回歸預(yù)測(cè)模型行似然比檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=29.917、94.784、121.213，P＜0.05）。

表2 模型Ⅲ預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Logistic 方程中多因素啞變量分析

2.3 單模態(tài)和雙模態(tài)超聲預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)價(jià)值分析以病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制預(yù)測(cè)模型Ⅰ～ⅢROC曲線，見(jiàn)圖2。分別比較US、CEUS 與US 聯(lián)合CEUS預(yù)測(cè)模型的AUC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.844，P＜0.05；Z=2.887，P=0.004）。US 聯(lián)合CEUS 的雙模態(tài)超聲預(yù)測(cè)模型的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（postive predictive value，PPV）和陰性預(yù)測(cè)值（negative predictive value，NPV）均高于US、CEUS 單模態(tài)超聲預(yù)測(cè)模型，見(jiàn)表3。

圖2 單模態(tài)及雙模態(tài)超聲預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ROC 曲線圖

表3 單模態(tài)及多模態(tài)超聲預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)價(jià)值分析

3 討論

腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是評(píng)估乳腺癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)[10]。判斷腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)是腋窩淋巴結(jié)清掃，但侵入性檢查常伴有患側(cè)上肢水腫、疼痛、運(yùn)動(dòng)受限等嚴(yán)重并發(fā)癥[11]。同時(shí)，轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)的超聲征象缺乏特異性，與反應(yīng)增生性淋巴結(jié)的超聲征象存在部分重疊，診斷準(zhǔn)確性較低。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺腫瘤細(xì)胞增殖和浸潤(rùn)的結(jié)果，腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)過(guò)程中侵襲正常組織、組織間隙和淋巴管壁，隨淋巴液引流至腋窩淋巴結(jié)，在該過(guò)程中，伴隨著腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變，為發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前期征象，是其重要的病理基礎(chǔ)[12，13]，這些特征可經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)。CEUS 是一種準(zhǔn)確性較高且無(wú)創(chuàng)的檢查方法，利用微循環(huán)灌注狀態(tài)反映病灶的循環(huán)狀態(tài)，依據(jù)病灶的顯影模式預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況。近年來(lái)，有學(xué)者利用乳腺癌病灶的超聲征象來(lái)預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]，但目前尚無(wú)IBC-NST 病灶對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)結(jié)果。IBC-NST 具有明顯的特異性，與其他類型乳腺癌相比，該類型腫癌癥具有分化程度低，惡性程度、死亡率和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高的特點(diǎn)，單獨(dú)對(duì)其進(jìn)行研究具有重要意義。本研究在既往研究的基礎(chǔ)上，以預(yù)后較差的IBC-NST為研究對(duì)象，篩選與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，建立單模態(tài)及雙模態(tài)超聲預(yù)測(cè)模型并評(píng)估預(yù)測(cè)效能的差異。

本研究中單獨(dú)使用US 時(shí)病灶位置、Adler 血流分級(jí)提示腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與既往研究結(jié)果一致[15]。此時(shí)假陰性率36.48%、假陰性率30.76%，AUC 為0.689，預(yù)測(cè)效能較差。所以僅依靠US 征象，預(yù)測(cè)效果不佳，分析其原因，US 僅能觀察病灶形態(tài)特征，觀察內(nèi)容局限，且對(duì)微細(xì)血流檢測(cè)效果不佳[16]。在腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，釋放大量的血管生長(zhǎng)因子刺激滋養(yǎng)血管形成廣泛、紊亂的吻合支為其提供所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以適應(yīng)癌細(xì)胞的高代謝活動(dòng)[17，18]。所以發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越高，在超聲圖像上越易發(fā)現(xiàn)病灶灶內(nèi)或其周邊的異常血流信號(hào)。CDFI 雖然能評(píng)估病灶內(nèi)血流分布和血流分級(jí)情況，但對(duì)直徑＜100 μm 微血管顯示不理想。目前，CEUS 已被廣泛應(yīng)用于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估中，CEUS 采用造影諧波成像可以使直徑＜100 μm微血管顯像清晰[19]，能實(shí)時(shí)觀察病灶內(nèi)微血管灌注情況，對(duì)US 進(jìn)行有效的補(bǔ)充，提高準(zhǔn)確性。本研究中單獨(dú)使用CEUS 時(shí)灌注缺損、穿支血管、增強(qiáng)后病灶范圍變化提示腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此時(shí)假陰性率25.00%、假陰性率20.19%，AUC 為0.827，與US 相比其預(yù)測(cè)效能明顯增高，是對(duì)US 預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)的一個(gè)有力補(bǔ)充。但杜菲等[20]研究顯示，CEUS 的靈敏度是86.5%，特異度是83.8%，符合率是84.9%，與US（靈敏度是90.4%，特異度是73.0%，符合率是80.2%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示單獨(dú)使用CEUS 結(jié)果常不理想，需聯(lián)合US 等多個(gè)因素進(jìn)行綜合評(píng)估。

將US、CEUS 聯(lián)合行二元多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Adler 血流分級(jí)、灌注缺損、穿支血管、增強(qiáng)后病灶范圍變化4 個(gè)因素進(jìn)入Logistic 回歸預(yù)測(cè)模型，且OR 值＞1，為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究[21]結(jié)果一致。但Wang L 等[22]在US 聯(lián)合CEUS 預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究指出伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者更容易表現(xiàn)為后方回聲增強(qiáng)或不變。分析原因，其研究對(duì)象包含了特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌（invasive breast carcinoma of special type，IBCST），而納入研究的大部分IBCST 癌灶中間質(zhì)成分含量較少，因此在聲波衰減較少且透聲良好的情況下，絕大部分IBCST 的后方回聲增強(qiáng)或無(wú)改變。由于IBCST 存在一些特殊生物學(xué)行為和特殊病理學(xué)特征，其US 和CEUS 特征趨于良性特征，與IBC-NST 相比，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素更少。本研究認(rèn)為當(dāng)IBC-NST 病灶內(nèi)Adler 血流Ⅱ～Ⅲ級(jí)、有灌注缺損、增強(qiáng)后病灶擴(kuò)大和有穿支血管時(shí)，認(rèn)為發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此時(shí)假陰性率、假陰性率均較低，分別為14.85%、19.23%，AUC 提高至0.874，與單獨(dú)使用US 和CEUS 相比預(yù)測(cè)效能明顯提高。CEUS 彌補(bǔ)了US 不能檢測(cè)到病灶內(nèi)微血管的不足。但此時(shí)誤診例數(shù)仍較多，可能是因?yàn)镃EUS對(duì)體積較小病灶預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較低，高軍喜等[23]指出＞2.0 cm 的病灶相比于≤2.0 cm 的病灶有較高的預(yù)測(cè)效能。由于S100A4 在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的同時(shí)會(huì)使間質(zhì)膠原含量增多[24，25]，由此導(dǎo)致原發(fā)灶硬度的變化，將剪切波彈性成像技術(shù)納入研究中，對(duì)體積較小的病灶進(jìn)行硬度評(píng)估，可提高診斷準(zhǔn)確率。

綜上所述，US、CEUS 聯(lián)合的雙模態(tài)超聲Logistic回歸預(yù)測(cè)模型與單模態(tài)超聲相比，對(duì)IBC-NST 早期腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)有較高的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、PPV 和NPV，預(yù)測(cè)價(jià)值較高，可為臨床預(yù)后的評(píng)估提供可靠的影像學(xué)依據(jù)。此外，本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚；未對(duì)CEUS 定量資料進(jìn)行分析，定量參數(shù)比定性參數(shù)更穩(wěn)定、診斷準(zhǔn)確性更高，仍有待于進(jìn)一步深入研究。