早期IL-12p70、CAR、PCT 聯(lián)合檢測對(duì)急性胰腺炎病情嚴(yán)重程度的預(yù)測價(jià)值

羅輝黃，高 明，尹純林，孫遠(yuǎn)松，王召華，顏錫洋

（安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診外科，安徽 合肥 230601）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床上一種發(fā)病率居高不下的急腹癥，全球每10 萬人群中新發(fā)AP 患者約有34 例，約20%的患者會(huì)出現(xiàn)中度或重度的癥狀，伴隨著嚴(yán)重的局部和全身性的合并癥[1，2]。IL-12p70 作為白介素12（IL-12）的活性形式，是一種重要的促炎因子[3]。C 反應(yīng)蛋白與白蛋白比值（C-reactive protein/albumin ratio，CAR）是一項(xiàng)由臨床常用指標(biāo)血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）和白蛋白（ALB）組合而成的新指標(biāo)，它不但可以評(píng)估機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)，還可以評(píng)估炎癥程度[4]。降鈣素原（procalcitonin，PCT）是一項(xiàng)人體發(fā)生全身炎癥性反應(yīng)時(shí)特異且敏感的指標(biāo)[5]。以往研究顯示[4，6，7]，以上三種指標(biāo)在多種炎癥性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病中表達(dá)均有增加，如膿毒癥、燒傷患者敗血癥、急性創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、感染性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、蕁麻疹等疾病。AP 本質(zhì)上是一種胰酶異常激活合并炎性細(xì)胞因子大量釋放的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，炎癥因子的研究對(duì)AP 病情的了解起著至關(guān)重要的作用。本研究擬探討未經(jīng)治療的初發(fā)AP 患者的血清IL-12p70、CAR、PCT 聯(lián)合檢測對(duì)AP 病情嚴(yán)重程度的早期預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021 年11 月-2022 年5 月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診外科診治的符合《中國急性胰腺炎診治指南（2019）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]的102 例AP 患者臨床資料，依照修訂后的亞特蘭大分類將輕癥AP 設(shè)為輕癥組（共48 例，女21 例，男27 例，年齡25～74 歲），中度重癥和重癥AP 設(shè)為非輕癥組（共54 例，女24 例，男30 例，年齡23～87 歲）。所有患者入院時(shí)均進(jìn)行改良CT 嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分（MCTSI 評(píng)分）[9]，即胰腺炎癥改變+壞死+胰腺外并發(fā)癥的總分。本研究已通過醫(yī)院倫理審批，患者及其家屬對(duì)本研究知情同意。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有研究對(duì)象都達(dá)到AP 的診斷要求；②均于發(fā)病48 h 內(nèi)住院且臨床資料及數(shù)據(jù)完整；③住院前沒有進(jìn)行任何處理，住院后在本院進(jìn)行治療，并進(jìn)行相應(yīng)指標(biāo)的檢查；④年齡＞18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①本次發(fā)病住院前已做過相關(guān)治療者；②合并其他急慢性炎性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性病等；③慢性胰腺炎；④存在溝通或認(rèn)知障礙。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 收集所有患者的臨床資料，包括性別、發(fā)病原因、年齡、住院時(shí)未經(jīng)治療狀態(tài)下的血壓、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血淀粉酶（S-AMY）、Ca2+濃度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、MCTSI 評(píng)分。

1.3.2 指標(biāo)檢測 患者在住院當(dāng)日無任何處理情況下采集4 ml 外周血，離心機(jī)分離出血清后置于EP 管內(nèi)冷凍保存用于后期統(tǒng)一檢測。IL-12p70、CRP、PCT的檢測方法分別是多重微球流式免疫熒光發(fā)光法、乳膠增強(qiáng)免疫散射比濁法和干式免疫熒光法，并計(jì)算CAR 值。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組一般臨床資料、IL-12p70、CAR、PCT 水平，分析IL-12p70、CAR、PCT 與MCTSI 評(píng)分的相關(guān)性，使用ROC 曲線評(píng)估早期IL-12p70、CAR、PCT 水平對(duì)非輕癥AP 的預(yù)測價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，使用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，使用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson 或Spearman 相關(guān)檢驗(yàn)分析三種指標(biāo)與MCTSI 評(píng)分的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)以r表示；繪制ROC 曲線評(píng)估三種指標(biāo)對(duì)AP 嚴(yán)重程度的預(yù)測價(jià)值，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）、最佳臨界值對(duì)應(yīng)的特異度、靈敏度等，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 輕癥組與非輕癥組性別、病因、年齡、血壓、BMI、S-AMY、Ca2+濃度、WBC 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較（n，±s）

表1 兩組一般臨床資料比較（n，±s）

2.2 兩組血清IL-12p70、CAR、PCT 比較 非輕癥組血清IL-12p70、CAR、PCT 水平高于輕癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清IL-12p70、CAR、PCT 比較（±s）

表2 兩組血清IL-12p70、CAR、PCT 比較（±s）

2.3 IL-12p70、CAR、PCT 與MCTSI 評(píng)分的相關(guān)性相關(guān)性分析顯示，早期IL-12p70、CAR、PCT 水平與MCTSI 評(píng)分均呈正相關(guān)（r=0.603、0.420、0.669），見圖1。

2.4 IL-12p70、CAR、PCT 水平對(duì)非輕癥AP 的預(yù)測價(jià)值 ROC 曲線顯示，IL-12p70、CAR、PCT 早期預(yù)測非輕癥AP 的曲線下面積分別為0.866、0.762、0.927，三者并行檢測可以將檢測的靈敏度提升到0.996，三者系列檢測可將特異度提升到0.998，見表3、圖2。

圖2 IL-12p70、CAR、PCT 預(yù)測AP 病情的ROC 曲線

表3 IL-12p70、CAR、PCT 水平對(duì)非輕癥AP 的預(yù)測價(jià)值

3 討論

隨著AP 發(fā)病率的逐年上升，重癥急性胰腺炎（SAP）已經(jīng)成為常見的危重型疾病之一，對(duì)SAP 患者早期明確診斷并及時(shí)干預(yù)有助于提高其生存率[10]。研究表明[11，12]，多種炎癥細(xì)胞及炎癥因子參與胰腺炎的發(fā)生和發(fā)展過程，當(dāng)AP 患者發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）時(shí)更易導(dǎo)致SAP，而發(fā)生SAP后又會(huì)進(jìn)一步加重SIRS，且易并發(fā)多器官功能損害，形成惡性循環(huán)。因此，探究相關(guān)炎癥因子對(duì)AP患者是否發(fā)展成非輕癥胰腺炎有一定的預(yù)測價(jià)值。

IL-12p70 是由兩個(gè)獨(dú)立基IL-12A（p35）和IL-12（p40）編碼的異二聚體細(xì)胞因子，是IL-12 的活性形式。多種細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12 等參與了疾病的初始炎癥反應(yīng)過程[13]，其中IL-12 誘導(dǎo)早期CD4+T 細(xì)胞向Th1 細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，Th1 細(xì)胞分泌IL-12、IFN-g 等多種炎癥因子，從而活化CD8+T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞去攻擊胰腺β細(xì)胞，引發(fā)胰腺炎和1 型糖尿病等[14]。本研究顯示，早期IL-12p70 水平在非輕癥組中高于輕癥組且與MCTSI 評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05），單獨(dú)檢測IL-12p70對(duì)診斷AP 病情具有較高的靈敏度及特異度，當(dāng)AP患者入院時(shí)病情越重，其入院時(shí)IL-12p70 水平越高，這可能與SAP 的發(fā)病機(jī)制中的炎癥機(jī)制有關(guān)，即急性胰腺炎時(shí)胰酶的異常激活導(dǎo)致全身細(xì)胞因子瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為SIRS，甚至多器官功能障礙和死亡[15]。而IL-12p70 作為一種重要的促炎因子，促進(jìn)炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展，IL-12p70-IFNg 軸在AP 發(fā)生細(xì)菌感染中極為重要[16]。因此，AP患者入院時(shí)IL-12p70 水平越高，患者的病情越重，需及早予以抗炎處理，以減少SIRS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

CRP 是宿主對(duì)炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)志物，是急性炎癥條件下首選的血清學(xué)指標(biāo)，因它具有動(dòng)力學(xué)快、半衰期短（19 h）的特點(diǎn)，因此它不僅有助于臨床診斷，而且有助于評(píng)估療效反應(yīng)[17]。血清ALB 不僅可以反映患者的營養(yǎng)狀態(tài)，還可以對(duì)部分炎癥反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，且血清ALB 和CRP 之間存在中等弱強(qiáng)度的負(fù)相關(guān)[18]。CAR 為CRP 與ALB 的比值，在評(píng)估炎癥性疾病的嚴(yán)重程度和活動(dòng)度中比單獨(dú)的CRP 或ALB 更有價(jià)值[19]。研究發(fā)現(xiàn)[20]，CAR 是AP 患者整體生存率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測性指標(biāo)，可以用作AP患者的預(yù)后評(píng)價(jià)。也有研究提示[21]，雖然血清CRP和ALB 不能單獨(dú)預(yù)測SAP 的預(yù)后，但CAR 能作為一種比較可靠的指標(biāo)。本研究顯示，非輕癥組血清CAR 水平高于輕癥組且CAR 與MCTSI 評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05），單獨(dú)檢測CAR 對(duì)診斷AP 病情具有較高的特異度，但靈敏度較低，早期血清CAR 的單獨(dú)檢測對(duì)預(yù)測AP 的嚴(yán)重程度有一定意義。在臨床診療過程中，當(dāng)CRP 急劇升高而ALB 降低時(shí)，CAR 值會(huì)明顯升高，需警惕AP 患者可能發(fā)生了SIRS 或感染，且此時(shí)患者營養(yǎng)狀況差，提示AP 的病情較重。

PCT 為多功能性免疫調(diào)節(jié)蛋白，常用于指導(dǎo)抗生素治療細(xì)菌感染性疾病，除細(xì)菌感染外，某些其他情況，如創(chuàng)傷、燒傷、長期心源性休克、胰腺炎、瘧疾、真菌感染等，也會(huì)導(dǎo)致血清PCT 升高[22]。有研究顯示[23]，入院3 d 內(nèi)PCT 濃度的升高與AP 嚴(yán)重程度和不良預(yù)后相關(guān)，PCT 的高濃度可能是SAP 的有效預(yù)測因子，也是AP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，有研究[24]證明PCT 在預(yù)測急性胰腺炎患者感染方面比其他標(biāo)記物更敏感，用PCT 作為感染并發(fā)癥的預(yù)測因子，指導(dǎo)早期口服抗生素可降低菌群移位，指導(dǎo)對(duì)胰腺組織有益的腸外藥物使用可降低化膿性并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究表明，單獨(dú)檢測PCT 對(duì)診斷AP 病情具有較高的靈敏度和特異度，可以作為非輕癥AP的預(yù)測因子。輕癥AP 是否發(fā)展成重癥與感染密切相關(guān)，本研究中PCT 水平在非輕癥組中高于輕癥組且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（P＜0.05），這可能與非輕癥組中多數(shù)患者合并感染相關(guān)。因此，根據(jù)PCT合理應(yīng)用抗生素可有效的控制感染，減少發(fā)展為中重度AP 的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，早期PCT 明顯升高時(shí)也應(yīng)警惕AP 患者的病情進(jìn)展。

重癥急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制包括胰酶自身消化機(jī)制、炎癥機(jī)制、氧化應(yīng)激機(jī)制、感染、胰腺腺泡內(nèi)鈣超載機(jī)制等，其中炎癥機(jī)制和感染在病情的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。IL-12p70、CAR、PCT 三種指標(biāo)不僅能反映機(jī)體炎癥水平，而且能反映是否并發(fā)感染，還能在一定程度反映患者的營養(yǎng)狀況，這對(duì)AP 患者的病情評(píng)估十分重要，本研究結(jié)果也證明了這三種指標(biāo)在AP 患者病情嚴(yán)重程度的早期預(yù)測中均有一定的臨床價(jià)值，且三者聯(lián)合檢測的靈敏度和特異度更高，可以在AP 患者入院時(shí)聯(lián)合檢測這三項(xiàng)指標(biāo)，其水平越高，說明AP 患者發(fā)生SIRS 或感染的風(fēng)險(xiǎn)越大，病情越嚴(yán)重，此時(shí)合理應(yīng)用抗生素，盡早的控制患者的炎癥及感染，避免抗生素的濫用，可有效控制病情惡化，改善患者預(yù)后。