應(yīng)用唑來膦酸預(yù)防實(shí)體瘤骨相關(guān)事件的療效及生存研究

張克斌，杜 杰，彭 英

（水礦控股集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院腫瘤科，貴州 六盤水 553001）

近年來，隨著惡性腫瘤，尤其實(shí)體瘤的發(fā)病率逐年增加[1]，晚期骨轉(zhuǎn)移常見，導(dǎo)致骨相關(guān)事件（Skeletal-related events，SREs）發(fā)生。SREs 是指骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨并發(fā)癥，如病理性骨折、脊髓壓迫甚至截癱、需行骨放射治療、需行骨科手術(shù)以復(fù)位骨折或矯正脊柱畸形等。SREs 縮短了患者的生存期，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量（quality of life，QOL）[2]，故有必要干預(yù)SREs 的發(fā)生。唑來膦酸（Zoledronic acid，ZOL）等骨修飾劑能抑制破骨細(xì)胞活動、抑制骨重吸收、阻斷破骨細(xì)胞對軟骨和礦化骨的破壞、抗腫瘤、減少骨鈣釋放[3]，既往均在有骨轉(zhuǎn)移后使用[4]，而臨床研究證實(shí)Ⅰ期實(shí)體瘤就存在微轉(zhuǎn)移[5]，故可用ZOL 早期干預(yù)治療。本研究收集了尚未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤病例，對比研究預(yù)防使用ZOL 后的療效及與生存的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年1 月-2020 年12 月在貴州水礦控股集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院治療結(jié)束的實(shí)體瘤患者165 例。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批，研究對象簽署知情同意書。采取簡單隨機(jī)1∶2 比例分組法，分為觀察組55 例和對照組110 例。觀察組給予ZOL 預(yù)防治療，最多使用12次；對照組為定期隨訪的不使用ZOL 及其它骨修飾劑預(yù)防治療的患者。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～80 歲；②經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)證實(shí)為實(shí)體瘤，腫瘤專科治療結(jié)束的患者；③影像檢查（X 片、CT、MRI、骨掃描或PET-CT）排除骨轉(zhuǎn)移；④預(yù)期生存時(shí)間大于半年；⑤一般狀況評分（PS 評分）：小于2 分；⑥無嚴(yán)重內(nèi)科疾病，心肺等重要臟器功能基本正常；⑦腎功能基本正常：肌酐清除率≥60 ml/min 或血清肌酐小于正常值上限的1.5 倍；⑧無齒齦及下頜骨病變，1 個(gè)月內(nèi)無拔牙；⑨定期隨訪、依從性好、能遵守研究規(guī)定。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對ZOL 等雙膦酸鹽類及其成份過敏；②有急性感染或嚴(yán)重未控的內(nèi)科疾病；③兒童患者；④哺乳或妊娠期婦女；⑤近期拔牙、齒齦和下頜骨病變尚未治愈；⑥研究者認(rèn)為不宜參加本試驗(yàn)。

1.3 方法 觀察組使用注射用唑來膦酸（揚(yáng)子江藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041974，規(guī)格：4 mg/支）4 mg，用100 ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋后，15～30 min內(nèi)靜脈滴注，每3～12 個(gè)月1 次。對照組：定期復(fù)查。

1.4 療效評價(jià) 通過X 片、CT、MRI、骨掃描、PET-CT檢查，觀察組未發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移則視為治療有效。生存指標(biāo)：總生存時(shí)間（overall survival，OS）、中位生存期（median survival time，MST）、無骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)間（no bone metastasis of time to progress，NBMTTP）、無骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展生存時(shí)間（no bone metastasis of time to progress survival，NBMTTPS）、中位進(jìn)展生存期（median progress survival time，MPST）。OS 定義為從患者明確診斷開始直至死亡或末次隨診的時(shí)間。NBMTTP 指患者治療結(jié)束時(shí)至任何有證據(jù)的骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展之間的時(shí)間。如發(fā)生患者失訪、原因不明的死亡，則NBMTTP 計(jì)算到此時(shí)為止。NBMTTPS 簡稱TTPS，定義為從治療結(jié)束入組開始到腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)患者的生存時(shí)間。比較兩組發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、SREs 情況，分析治療效果，并分析兩組療效與TTPS、OS 的關(guān)系。定期門診隨訪和復(fù)查，隨訪內(nèi)容主要為有無骨轉(zhuǎn)移的癥狀、體征，并通過相應(yīng)影像資料證實(shí)或排除。患者從腫瘤專科治療結(jié)束后，每3個(gè)月復(fù)查1 次共2 年、每半年復(fù)查1 次共2 年，直至每年復(fù)查1 次。

1.5 結(jié)果評定 比較兩組發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、SREs 情況，分析治療效果，并比較兩組療效與TTPS、OS 的關(guān)系。

1.6 隨訪 定期門診隨訪和復(fù)查，隨訪內(nèi)容主要為有無骨轉(zhuǎn)移的癥狀、體征，并相應(yīng)影像資料證實(shí)或排除。患者從腫瘤專科治療結(jié)束后，每3 個(gè)月復(fù)查1 次共2 年、每半年復(fù)查1 次共2 年、直至每年復(fù)查1 次。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，描述性分析法分析計(jì)數(shù)資料，比較構(gòu)成比，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；壽命表法計(jì)算1～5 年的生存率,Kaplan-Meier 法計(jì)算中位生存期，生存曲線用Log-rank 法并行組間比較檢驗(yàn)；多因素預(yù)后分析用Cox 回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例資料結(jié)果 165 例患者中男45 例，女120例；年齡26～78 歲，中位數(shù)52.00 歲。觀察組55 例，男11 例，女44 例；對照組110 例，男34 例，女76 例。兩組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究可比。自2016 年6 月～2021 年6 月共隨訪1 年6 個(gè)月～5 年6 個(gè)月。其中完成隨訪164 例，1 例因患者及家屬不接聽電話致失訪，隨訪率99.39%，中位隨訪時(shí)間37 個(gè)月。兩組病種、分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組實(shí)體瘤患者病例資料比較（n）

2.2 觀察組使用唑來膦酸情況 55 例觀察組患者中，按計(jì)劃完成用藥11 例，占20.00%，至少完成1 次ZOL 預(yù)防用藥44 例。未按計(jì)劃使用的原因：發(fā)熱等不良反應(yīng)所致共26 例；2 例因骨轉(zhuǎn)移改為治療用藥，1 例因原發(fā)灶進(jìn)展（陰道流血）終止用藥等，共18例。具體使用唑來膦酸次數(shù)見表2。

表2 觀察組使用唑來膦酸的情況[n（%）]

2.3 兩組發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、SREs 情況 全組165 例患者中，可行骨轉(zhuǎn)移、SREs 分析的164 例。兩組發(fā)生骨轉(zhuǎn)移及SREs 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.792、8.284。P=0.005、0.016），見表3。

表3 兩組發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、骨相關(guān)事件比較[n（%）]

2.4 兩組TTPS、OS 情況比較 可評價(jià)生存的164 例患者中，兩組TTPS 和MPST 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.155，P=0.040），見圖1。兩組OS 和MST 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.347，P=0.246），見圖2、表4。

圖1 兩組無骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展生存曲線

圖2 兩組總生存曲線

表4 兩組總生存（OS）、腫瘤無骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展生存（TTPS）比較

2.5 多因素分析 用Cox 回歸模型行多因素分析，年齡、性別、分期、預(yù)防用ZOL 次數(shù)、輸注ZOL 后是否預(yù)防骨轉(zhuǎn)移對OS、TTPS 均無影響，見表5、表6。

表5 影響總生存因素的Cox 回歸分析

表6 影響無骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展生存因素的Cox 回歸分析

3 討論

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年增加，骨轉(zhuǎn)移、SREs 發(fā)生率也相應(yīng)上升。發(fā)生SREs 后患者預(yù)后較差，生存率下降，新發(fā)骨事件風(fēng)險(xiǎn)增高，引起骨痛等臨床癥狀，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，縮短了生存期。故有必要干預(yù)實(shí)體瘤SREs 的發(fā)生，延長生存期，提高治療水平。骨是實(shí)體瘤主要的血行轉(zhuǎn)移部位之一[6]，其主要的轉(zhuǎn)移機(jī)制是紅骨髓血竇內(nèi)徑長且容量大，能降低血流速度，利于轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞定植于內(nèi)[7]，并促使破骨細(xì)胞進(jìn)一步活化，引起骨吸收、骨質(zhì)破壞，從而破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的平衡失調(diào)，并且激活多種信號通路[8-11]，加劇骨微環(huán)境的破壞。同時(shí)腫瘤細(xì)胞及炎癥細(xì)胞分泌致痛介質(zhì)，刺激末梢神經(jīng)，引起頑固性疼痛。骨修飾劑是能抑制破骨細(xì)胞活化、減少骨吸收、促進(jìn)骨形成、重塑骨結(jié)構(gòu)的藥物，包括地諾單抗及雙磷酸鹽類如ZOL。作為在同類藥物中活性最強(qiáng)的第三代雙膦酸鹽類藥物的ZOL，對骨質(zhì)中的羥基磷灰石具有高親和力,可通過抑制甲羥戊酸途徑關(guān)鍵酶（法尼基焦膦酸合酶）的合成[12]，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞調(diào)亡，通過核因子（NF）-κB 和c-Jun 氨基末端激酶信號通路下調(diào)NF-κB 受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）的表達(dá)抑制破骨細(xì)胞活動[13]，從而使破骨細(xì)胞活動減少、骨鈣釋放降低，骨破壞減少。通過上調(diào)干擾素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）和白細(xì)胞介素18 的表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制其侵襲[14]，通過抑制靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖和VEGF 誘導(dǎo)的血管生成而抗腫瘤血管[15]，通過調(diào)節(jié)Ca2+/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T 細(xì)胞核因子信號通路和白細(xì)胞介素2 信號通路調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境抑制腫瘤細(xì)胞活性[16]，從而抑制腫瘤細(xì)胞釋放的各種刺激因子，骨痛緩解，并且發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)外均具有直接抗腫瘤活性的作用等[17]。既往的臨床研究及臨床應(yīng)用均在有骨轉(zhuǎn)移發(fā)生后使用，且發(fā)現(xiàn)地諾單抗在治療骨轉(zhuǎn)移、防止SREs 發(fā)生的有效性及避免腎毒性方面優(yōu)于ZOL[18]，但因前者價(jià)格較昂貴而使用受限[19]。而惡性腫瘤可視為全身性疾病，已有研究證實(shí)在Ⅰ期的病例中就有微轉(zhuǎn)移存在，故可行早期骨修飾劑干預(yù)治療，盡可能預(yù)防SREs 的發(fā)生。將ZOL 預(yù)防性用于實(shí)體瘤患者已有研究，但尚無一致結(jié)論[20-22]。

Coleman R 等研究[20]提示，ZOL 用于早期乳腺癌，能夠降低骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，但不能改善OS 和無疾病生存。徐丹等[21]研究了發(fā)生骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高的中晚期乳腺癌，經(jīng)ZOL 預(yù)防治療，降低了骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，預(yù)防使用ZOL 的觀察組患者，與同期對照組相比，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、SREs 明顯較低，并使TTPS 延長，OS 并無明顯差異。本研究中觀察組乳腺癌患者占比為29%，約為1/3，在一定程度上可認(rèn)為結(jié)果與以上研究相似。生存研究方面略有區(qū)別之處在于，本研究中無骨轉(zhuǎn)移生存指從治療結(jié)束入組開始到腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)患者的生存時(shí)間，較既往研究[20]的無疾病進(jìn)展生存內(nèi)涵更具體，排除了肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等其它部位轉(zhuǎn)移的干擾，可以更好地體現(xiàn)藥物的預(yù)期作用。焦咪[22]將ZOL 用于ⅢB/Ⅳ期肺癌患者，與對照組相比，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生時(shí)間及發(fā)生率，無進(jìn)展生存、OS 均沒有明顯差異。本研究中觀察組肺癌患者占比為3.7%，且Ⅳ患者較少，占1.8%，故尚不能認(rèn)為本研究與既往研究結(jié)論不一致。

按藥物說明書，ZOL 在治療女性絕經(jīng)期的骨質(zhì)疏松時(shí)，可1 年使用1 次。當(dāng)有骨轉(zhuǎn)移時(shí)，ZOL 為每個(gè)月使用1 次。治療高鈣血癥時(shí)，再次治療必須與前一次至少間隔7～10 d。而預(yù)防用藥，尚無明確的規(guī)定。Coleman R 等[20]每3～4 周靜脈注射4 mg/次，共6 次，然后每3 個(gè)月注射8 次，隨后每6 個(gè)月注射5 次，共治療5 年。徐丹等[21]半年使用1 次，連續(xù)使用3 年，至少使用1 年（2 次）。本研究將ZOL 按隨訪周期間斷給藥，即第1～2 年每3 個(gè)月1 次、第3～4 年每半年1 次、第5 年后每年1 次，至少用藥1次。因此，患者不用單獨(dú)到醫(yī)院使用藥物，不增加就醫(yī)負(fù)擔(dān)，且隨著患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降低逐漸減少用藥頻率，更為科學(xué)合理。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)防使用ZOL 的觀察組患者與同期對照組相比，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、SREs 明顯較低，TTPS 延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組的OS 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明預(yù)防性使用ZOL 可以使入組時(shí)無骨轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤患者，在專科治療結(jié)束后，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移顯著減少，相應(yīng)SREs風(fēng)險(xiǎn)降低，印證了預(yù)期假設(shè)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12]。并延長了TTPS，使患者得到生存獲益。

但經(jīng)Cox 回歸模型多因素分析，未發(fā)現(xiàn)年齡、性別、分期、使用ZOL 次數(shù)、輸注ZOL 后是否預(yù)防骨轉(zhuǎn)移影響TTPS 及OS。且觀察組在觀察期內(nèi)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的病例僅3 例，病例數(shù)過少，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長觀察時(shí)間，方能得出準(zhǔn)確科學(xué)的結(jié)論。還有部分患者因各種原因ZOL 的使用周期未嚴(yán)格按計(jì)劃執(zhí)行，有17 例（30.91%）使用ZOL 僅1 次，這可能對預(yù)期結(jié)果研判的可靠性有一定程度的影響。同時(shí)，僅籠統(tǒng)比較實(shí)體瘤患者，未細(xì)分病種、分期。由以上研究可以認(rèn)為，尚未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤患者，在針對腫瘤的專科治療結(jié)束后，經(jīng)按隨訪周期早期輸注ZOL 預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，可使骨轉(zhuǎn)移、SREs 的發(fā)生率降低，并延長了患者的無骨轉(zhuǎn)移生存期。應(yīng)用ZOL 預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移、SREs 有效，對無進(jìn)展生存有益。