化學藥物對免疫性血小板減少癥(ITP)臨床療效的研究進展

鄒薇,汪靜,秦悅瑩,李心怡,何淑萍,陳雪嬌

(湖北文理學院 醫學部,湖北 襄陽 441053)

1 免疫性血小板減少癥概述

免疫性血小板減少癥(ITP)是由抗體介導的血小板破壞合并血小板產生受損而引發的疾病,盡管大多數ITP患者被鑒定為具有針對特定血小板膜糖蛋白的抗體,但產生針對血小板自身抗體的觸發因素目前尚不清楚。ITP可以分為原發性ITP和繼發性ITP,原發性ITP被定義為在沒有可能與血小板減少癥相關的其他原因或疾病的情況下,孤立性血小板減少<100×109/L。與繼發性ITP不同,繼發性ITP與其他疾病相關,如感染、藥物作用、風濕病或淋巴增生性疾病。目前有數據報道ITP的發病率約(6～14)/100 000,造成了重大的經濟負擔。靜脈注射免疫球蛋白和抗RhD免疫球蛋白是典型的一線治療和挽救性治療,但這些化學藥物通常不會使成人患者獲得持久緩解。因此,大多數需要治療的患者需要后續一線治療,例如促血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)、利妥昔單抗、地塞米松等,但不同一線、二線類的藥物具有不同的副作用(表1)[1]。

表1 ITP部分治療藥物的劑量、反應率和副作用

在對ITP患者進行后續治療的選擇時,需涉及考慮手術風險、藥物副作用、生活質量和財務成本等問題。為進一步探索和總結ITP治療的新進展,本文就治療ITP的多種新型藥及聯合治療的研究進展進行綜述。

2 臨床常見治療ITP藥物

2.1 皮質類固醇藥物

皮質類固醇藥物,主要指糖皮質激素類藥物。其主要作用于垂體腎上腺皮質系統,常用的皮質類固醇治療方案包括低劑量的塞米松和標準劑量潑尼松,其可以通過免疫抑制機制治療ITP。皮質類固醇藥物通過直接作用于淋巴細胞,促進細胞凋亡,抑制T細胞激活及B細胞分化,在一定程度上抑制巨噬細胞產生及趨化,進而促進血小板生成,降低血小板清除率,導致血小板計數升高。但長期應用皮質類固醇藥物可發生高血壓,高血糖、急性胃黏膜病變等不良反應,部分患者可出現骨質疏松﹑股骨頭壞死。

2.1.1 地塞米松

高劑量地塞米松通過在mRNA水平和蛋白水平顯著減少循環B細胞激活因子的量,從而調控B細胞的成熟和T細胞的激活。目前已證實大劑量地塞米松(40 mg/d,連續9 d)的短期療程是成人ITP的有效初始治療,初始緩解率為42%。此外,該療法耐受性良好,副作用比接受常規劑量潑尼松龍較長時間的患者小,且短程地塞米松有可能預防長時間使用藥物相關的毒性,包括體重增加和骨質疏松等,同時也會導致急性毒性,包括認知障礙、高血壓和高血糖。有研究表明高劑量地塞米松不能長期緩解ITP,因此,臨床在給予難治性ITP患者地塞米松藥物治療的基礎上,聯合其他藥物干預,有利于提高臨床療效﹐降低復發率,對促進患者預后具有重要意義。但該類藥物的用量對用藥安全性具有一定影響,2020年ITP診治中國指南[2]表明高劑量地塞米松40 mg/d可持續4 d口服或靜脈給藥,無效或復發患者可重復1個周期。

2.1.2 潑尼松

潑尼松是ITP的標準初始治療,約三分之二的患者有效。通常劑量為1 mg/(kg·d)(最大劑量80 mg/d,分次或頓服),起效后應盡快減量,目標為6～8周停用,減停后不能維持療效患者考慮二線治療。初始緩解率為70%～80%,但復發率高,遠期緩解率低[3]。此外,它可以通過對血管的直接影響來減少出血,與血小板計數增加無關。Wei等對高劑量地塞米松和潑尼松進行了比較,結果表明相較于常規潑尼松作為ITP的初始治療,1或2個療程的高劑量地塞米松提供了更有效、更快速的反應,且具有更長期的預后和更好的耐受性。

2.2 促血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)

2.2.1 艾曲泊帕

艾曲泊帕是一類新型口服小分子非肽類血小板生成素受體激動劑,艾曲泊帕通過與TPO受體的跨膜結構域選擇性相互作用以此與內源TPO發揮協同作用,然而其不與TPO競爭且不誘導TPO抗體的產生,保證ITP患者的血小板可穩定提升至安全水平。艾曲泊帕常用于治療患有脾切除術反應不佳的成人慢性免疫性血小板減少癥的患者。有研究結果顯示,艾曲泊帕治療ITP患者的長期應用耐受性良好、具有可持續的長期療效。

2.2.2 羅米司汀

羅米司汀是一種通過促進血小板產生的血小板生成素模擬肽類藥物。有體外研究發現,羅米司汀對TPO受體有高度的親和力和活性,可以使受體酪氨酸磷酸化,進一步激活JAK/STAT信號通路,與TPO有相同的作用過程途徑[4]。

現今,羅米司汀已被美國和歐洲國家用于治療ITP,而往常臨床常用的治療ITP的手段例如皮質類固醇、免疫球蛋白或脾切除術的治療效果并不是很好。有一些已有實驗表明患者對羅米司汀的耐受能力比較好,作用效果持續有效,大多數患者每周注射一次,一些患者可以隨著時間推移減少用量,且治療過程中伴隨的副作用較少[5],但部分患者在使用羅米司汀治療時會出現輕微的注射后疼痛、關節痛、頭痛、骨髓纖維化等不良反應[6],其中骨髓纖維化的發病率較高。同時,有更進一步研究發現ITP患者和普通人群比較,更易于發生動靜脈血栓,但是使用羅米司汀治療并未增加血栓的發病率。

2.3 免疫抑制劑

2.3.1 環孢素

環孢素是一類臨床上廣泛使用的強效免疫抑制劑,有多項研究表明,環孢素在調節多種免疫細胞類型和相關炎癥因子中發揮著重要作用,具有抑制輔助性T細胞、CD8+T細胞活性的作用,并可通過抑制IL-2從而抑制T淋巴細胞的增殖和分化。環孢素是治療ITP的主要二線藥物,它可通過調節ITP患者的異常免疫細胞,從而抑制異常激活的免疫反應,并在抗血小板自身抗體包被的血小板保護中發揮著相關重要作用。臨床實踐發現,環孢素用于治療難治性ITP的有效率高,以環孢素為主的聯合治療可以提高患者的總緩解率和完全緩解率,降低了病人的復發率,但長期應用環孢素會產生一系列不良反應,如肌痛、頭痛、血壓升高等,不利于患者的預后治療[7]。

2.3.2 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是一類具有免疫抑制作用的抗代謝化學藥物,它可通過抑制DNA和RNA的合成,從而阻礙淋巴細胞增殖,并能達到有效預防細胞增生的目的。目前硫唑嘌呤主要用于治療各種自身免疫性疾病(如類風濕關節炎、自身免疫性肝炎等),在大多數發展中國家,它是一種成本效益低且容易獲得的藥物,在自身免疫性疾病中具有良好的療效和安全性,且應用前景廣闊。與環孢素相比,硫唑嘌呤具有價格低廉的優勢。但單獨應用硫唑嘌呤可能會引起骨髓抑制、淋巴細胞減少、免疫球蛋白生成減少和白細胞介素2(IL-2)分泌減少等不良反應,推測將硫唑嘌呤與其他有效治療ITP的藥物聯用,可提高其應用的安全性。

2.4 分子靶向藥物

2.4.1 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一類以應用于人類B淋巴細胞表面中的CD20抗原為靶點的單克隆抗體,目前在醫學上也已被批準用來診斷B細胞淋巴瘤。B細胞在自身免疫性疾病中主要負責產生自身抗體,如果自身反應性B細胞被清除,那自身免疫性疾病將可以得到有效治療。目前,針對患有ITP的成人和兒童的研究已經證明了利妥昔單抗的益處,其治療有效率為25%～68%。有研究報道,利妥昔單抗耐受性良好,無明顯副作用。目前臨床上最常見的副作用是輸液所引發的發燒、僵硬和短暫性低血壓等不良反應,但通常只發生在第一次輸液期間。發生上述情況時只需暫時停止輸液,隨后以較慢的速度進行輸液,并通過大劑量注射葡糖皮質激素和抗組胺藥便可迅速逆轉。

2.4.2 福他替尼

ITP主要由血小板自身抗體引起,其可加速脾臟巨噬細胞對血小板的吞噬和破壞,并抑制血小板的產生。巨噬細胞上抗血小板自身抗體Fc區與Fc受體結合后通過激活脾酪氨酸激酶(SYK)信號通路來參與巨噬細胞骨架重排的啟動過程。因此,抑制SYK已成為治療ITP治療靶點之一,并且在患有ITP的嚙齒動物模型和人類研究中已經證實了其可以減少抗體介導血小板破壞發生的數量。福他替尼是一種口服的脾酪氨酸激酶(SYK)抑制劑,在類風濕性關節炎中具有較好的作用,FDA于2018年4月批準福他替尼用于治療成人慢性ITP。在兩項相同的、為期24周、隨機雙盲、安慰劑對照的3期多中心研究中顯示,福他替尼組17%的患者有穩定的反應,而安慰劑組為2%;福他替尼組有43%的患者有臨床意義的總血小板反應,而安慰劑組為14%。同時研究結果表明福他替尼可有效緩解ITP,且不良反應可控[8],同時福他替尼優于其他治療方法的優點可能是其具有抗血栓的作用,但具體療效仍需進一步的臨床試驗來確定。

2.5 去甲基化藥物

2.5.1 低劑量的西他濱

低劑量地西他濱是一種去甲基化劑,可能會影響細胞分化和成熟。它可通過摻入DNA并捕獲DNA甲基轉移酶(DNMTs),導致其蛋白酶體降解和整體DNA去甲基化。在ITP的患者中,外周血單個核細胞的DNA甲基轉移酶和血漿S-腺苷同型半胱氨酸濃度均升高,且兩者均降低了DNA的mRNA的表達。有報道證實,異常的DNA甲基化確實出現在ITP的病因中。在健康對照和慢性ITP成年患者中已經證明,該藥物在培養中誘導了成熟的多倍體巨細胞,并增加了血小板的釋放。

3 聯合治療

ITP具有不穩定性、復發性等特點,單一療法無法維持ITP的緩解率。因此國內外學者提出了聯合治療的觀點,通過利用不同藥物的聯合使用來延長患者的緩解時間并提高了ITP的緩解率。聯合治療主要包括:利妥昔單抗、地塞米松、rhTPO和艾曲泊帕等結合使用。

3.1 利妥昔單抗和地塞米松

先前研究表明,利妥昔單抗和地塞米松可以用于治療ITP。JIA[9]等人通過對成人ITP患者進行隨機對照試驗,將利妥昔單抗和地塞米松聯合治療與地塞米松單藥治療進行了比較,干預持續時間至少為28 d,并報告了總緩解率、完全緩解率、部分緩解率、持續緩解率、復發率等。研究證明,與單獨使用地塞米松相比,利妥昔單抗和地塞米松的組合誘導了高反應率和持續緩解率。4個周期的地塞米松與利妥昔單抗聯合使用時明顯比單獨利妥昔單抗或單獨使用地塞米松的療效更好。因此,將此二藥物作為治療的新選擇可能是傳統治療的良好替代方案,可改善長期反應并降低復發率。

3.2 利妥昔單抗和rhTPO

利妥昔單抗在單獨使用時起效時間長,而rhTPO單獨使用時起效時間快,但不能達到長期緩解的效果。當rhTPO和利妥昔單抗聯合應用時,起效更快且持續力更強。在Zhou Hai[10]等人研究中,聯合治療組中79.2%的患者總體緩解,而利妥昔單抗單藥治療組緩解率為71.1%,聯合治療組完全緩解率為45.4%,而rhTPO單藥治療組為23.7%,與單藥治療組相比,聯合治療組的反應時間明顯縮短。此外,利妥昔單抗和rhTPO聯合組完全緩解率的提高可能與其抑制血小板破壞和促進血小板生成協同作用機制有關。

3.3 高劑量地塞米松和rhTPO

Yu[11]等人進行了一項前瞻性、隨機對照臨床試驗,以高劑量地塞米松加rhTPO與單獨使用地塞米松進行對照來判斷對ITP患者的有效性和安全,實驗發現與高劑量地塞米松單藥治療相比,高劑量地塞米松加rhTPO藥物聯合治療使初始緩解和完全緩解的發生率更高。在整個隨訪期間,高劑量地塞米松加rhTPO組的總緩解持續時間比高劑量地塞米松單藥治療組更長,根據Kaplan-Meier分析估計,該種聯合用藥研究藥物耐受性良好。綜上所述,rhTPO聯合高劑量地塞米松,與單獨使用地塞米松藥物相比,能夠更快升高ITP患者的血小板水平,并能長期保持患者的血小板水平維持于安全范圍內。

3.4 艾曲泊帕與高劑量地塞米松

艾曲泊帕屬于一類新型血小板生成素模擬藥物,可提高ITP患者的血小板計數。而大劑量地塞米松是ITP治療的另一種選擇,40 mg/d(4 d)最初對85%的患者有效,但有50%的患者在6個月內復發。研究表明[12],聯合使用艾曲泊帕和高劑量地塞米松時,對地塞米松有快速反應的患者也表現出更快和更高的血小板釋放反應。且所有患者的出血表現均消失,未發生不良事件,未觀察到提示骨髓纖維化或靜脈血栓形成的數據,藥物組合耐受性良好。

4 討論與展望

ITP是由血小板糖蛋白自身抗體介導的血小板加速破壞而引起的一種獲得性自身免疫性疾病,其特征為血小板減少和出血。臨床治療藥物主要有皮質類固醇激素、TPO-RA等藥物。類固醇治療經長期實踐應用,其安全性和療效已充分證實;此外,各種治療劑,包括免疫抑制劑和TPO-RA均可用于治療ITP。TPO-RA類藥物可以和巨核細胞膜表面上的促血小板生成素受體結合,促進巨核細胞增殖、產生血小板,達到升血小板的目的,對于成人ITP該類藥物具有可持續的長期療效,且長期應用耐受性良好,但是仍存在鼻咽炎、血液中丙氨酸轉氨酶含量升高等不良反應。TPO-RA類藥物市場上價格昂貴、其具體的作用機制也尚不明確,未來我們將就TPO-RA類藥物進行深入探究,以期為ITP提供更為精準有效的治療手段。