雙聯(lián)抗血小板對(duì)比阿替普酶治療急性輕型非致殘性缺血性卒中的有效性和安全性研究

李振華，張建剛，謝衛(wèi)征，王禹，羅雪，劉聰慧，孫科，楊清成，郭艷平

目的 對(duì)比雙聯(lián)抗血小板與阿替普酶靜脈溶栓治療急性輕型非致殘性缺血性卒中的近期臨床療效和安全性。

方法 前瞻性連續(xù)入組發(fā)病時(shí)間4.5 h內(nèi)的輕型非致殘性缺血性卒中（NIHSS評(píng)分≤5分，各分項(xiàng)單項(xiàng)得分≤1分且意識(shí)項(xiàng)為0分）患者，隨機(jī)分為溶栓組和雙抗組。給予溶栓組患者阿替普酶（0.9 mg/kg）靜脈溶栓治療，給予雙抗組患者阿司匹林腸溶片聯(lián)合硫酸氫氯 格雷片雙抗治療。評(píng)估患者治療后7 d、14 d的NIHSS評(píng)分，并記錄早期神經(jīng)功能惡化、14 d內(nèi)出現(xiàn)的出血事件。

結(jié)果 共入組131例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，溶栓組67例，雙抗組64例。雙抗組和溶栓組治療后7 d（P=0.677）、14 d（P=0.842）NIHSS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雙抗組14 d內(nèi)出血事件的發(fā)生率有低于溶栓組的趨勢(shì)，但差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.6% vs.7.5%，P=0.106），雙抗組早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率也有低于溶栓組的趨勢(shì)，差異也未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6.3% vs.13.4%，P=0.169）。

結(jié)論 超早期阿替普酶靜脈溶栓相較于雙聯(lián)抗血小板治療輕型非致殘性缺血性卒中并不能帶來(lái)明顯的短期獲益，但也并不顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

既往研究對(duì)輕型缺血性卒中患者溶栓治療是否獲益以及出血風(fēng)險(xiǎn)存在爭(zhēng)議，Yeatts等[1]的一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，阿替普酶靜脈溶栓并不能為輕型非致殘性缺血性卒中患者帶來(lái)明顯獲益，同時(shí)還會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。但該研究中非溶栓組使用的是單一抗血小板藥物（阿司匹林），沒(méi)有采用目前指南推薦的阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療方案。基于上述原因，我們推測(cè)輕型非致殘性缺血性卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性可能不劣于靜脈溶栓。本研究的主要目的是對(duì)比超早期靜脈溶栓與雙重抗血小板治療輕型非致殘性缺血性卒中的有效性和安全性，旨在為臨床醫(yī)師對(duì)輕型缺血性卒中患者進(jìn)行溶栓決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性連續(xù)納入安陽(yáng)市人民醫(yī)院2019年10月-2021年10月卒中中心收治的輕型缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》急性缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》急性缺血性卒中的阿替普酶靜脈溶栓適應(yīng)證[2]；③年齡18～80周歲；④發(fā)病時(shí)間（定義為“最后看起來(lái)正常的時(shí)間”）到用藥時(shí)間≤4.5 h；⑤入組時(shí)NIHSS評(píng)分≤5分且各分項(xiàng)單項(xiàng)得分≤1分（意識(shí)項(xiàng)為0分）[3]；⑥首次發(fā)病或既往卒中未遺留明顯后遺癥（mRS評(píng)分≤1分）；⑦患者或家屬對(duì)治療方案充分知曉，自愿參與本研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的溶栓絕對(duì)禁忌證[2]；②發(fā)病前存在嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺陷（mRS評(píng)分＞1分）；③計(jì)劃接受血管內(nèi)治療；④明顯吞咽功能障礙，不能口服藥物；⑤心源性腦栓塞或明確需要抗凝治療；⑥對(duì)研究藥物過(guò)敏或有使用禁忌；⑦3個(gè)月內(nèi)或正在參加其他臨床試驗(yàn)。本研究獲得安陽(yáng)市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號(hào)：KS-2019-06-05。

1.2 研究方法 使用MedSci隨機(jī)化工具將受試者隨機(jī)分為溶栓組或雙抗組。溶栓組在依據(jù)指南進(jìn)行常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予阿替普酶（0.9 mg/kg）靜脈溶栓，具體方法：阿替普酶溶于50 mL注射用水中，其中10%在1 min內(nèi)靜脈推注完成，剩余劑量隨后持續(xù)靜脈滴注1 h。溶栓過(guò)程中動(dòng)態(tài)記錄NIHSS評(píng)分和血壓等指標(biāo)變化，24 h后復(fù)查頭顱CT，排除顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化后開(kāi)始雙抗等常規(guī)藥物治療（雙抗藥物用法用量：硫酸氫氯吡咯雷片75 mg+阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次，共21 d，其后給予硫酸氫氯吡格雷片75 mg或阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次，長(zhǎng)期服用）。雙抗組在依據(jù)指南進(jìn)行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予首日硫酸氫氯吡格雷片負(fù)荷量300 mg+阿司匹林腸溶片100 mg，第2天改為硫酸氫氯吡咯雷片75 mg+阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次，共21 d，之后給予硫酸氫氯吡格雷片75 mg或阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次，長(zhǎng)期服用。兩組患者均在入院后用藥前化驗(yàn)血常規(guī)和凝血功能。

所有患者均在基線及隨機(jī)化治療后7 d、14 d進(jìn)行面對(duì)面訪談，記錄人口學(xué)資料（包括性別、年齡、城鄉(xiāng)居民）及臨床特點(diǎn)[包括既往卒中病史、發(fā)病前mRS評(píng)分、發(fā)病前抗血小板/抗凝藥物治療、入院首次凝血功能、入院首次血小板計(jì)數(shù)、血管危險(xiǎn)因素、發(fā)病至治療（溶栓組溶栓開(kāi)始/雙抗組給予雙抗藥物）時(shí)間（onset to treatment time，OTT）、基線NIHSS評(píng)分等]，并記錄早期神經(jīng)功能惡化[4]、14 d內(nèi)出現(xiàn)的出血事件。血管危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟疾病、吸煙、有害飲酒。

1.3 血管危險(xiǎn)因素診斷或定義標(biāo)準(zhǔn) 高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：既往已確診高血壓病，或在未服用降壓藥物的情況下，非同日3次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg。

糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：既往已確診糖尿病，或急性期后2次以上空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白≥6.5%。

高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：既往已確診高脂血癥，或空腹血TC≥6.2 mmol/L和（或）TG≥2.3 mmol/L和（或）LDL-C≥4.1 mmol/L。

心臟疾病包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心房顫動(dòng)、心力衰竭、卵圓孔未閉、風(fēng)濕性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、擴(kuò)張型心肌病、心臟黏液瘤、人工心臟瓣膜[8]。

吸煙定義[9]：吸煙＞1支/日，持續(xù)時(shí)間＞1年。

有害飲酒定義[10]：男性飲酒者日均酒精攝入量≥61 g，女性飲酒者日均酒精攝入量≥41 g。

1.4 觀察指標(biāo) 有效性指標(biāo)：治療后7 d、14 d的NIHSS評(píng)分。安全性指標(biāo)：早期神經(jīng)功能惡化和治療14 d內(nèi)出血事件。早期神經(jīng)功能惡化指卒中事件發(fā)生后72 h內(nèi)NIHSS評(píng)分較基線NIHSS評(píng)分增加≥4分[4]；出血事件包括14 d內(nèi)的任何出血事件。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 研究共納入131例患者，年齡32～86歲，平均（61.5±11.7）歲，男性95例，女性36例，研究期間溶栓組和雙抗組各有1例患者死亡。溶栓組共67例，其中男性50例，女性17例，年齡32～86歲，平均年齡（60.4±11.3）歲。雙抗組共64例，其中男性45例，女性19例，年齡41～86歲，平均年齡（62.7±12.0）歲。兩組患者年齡、性別、城鄉(xiāng)分布、血管危險(xiǎn)因素、既往卒中病史、發(fā)病前mRS評(píng)分、發(fā)病前抗血小板/抗凝藥物治療、入院首次凝血功能、入院首次血小板計(jì)數(shù)、OTT、用藥前NIHSS評(píng)分等基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 溶栓組和雙抗組患者基線資料Table 1 Baseline data of patients in the thrombolysis group and the dual antiplatelet group

2.2 治療有效性和安全性比較 兩組患者治療后7 d NIHSS評(píng)分、14 d NIHSS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者14 d內(nèi)出血事件及早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 溶栓組和雙抗組患者近期有效性和安全性比較Table 2 Comparison of short-term efficacy and safety between thrombolysis group and dual antiplatelet group

3 討論

輕型缺血性卒中為急性腦血管病的一種重要類(lèi)型，多項(xiàng)研究表明輕型缺血性卒中患者接受溶栓治療利大于弊，但也有一些研究的結(jié)論相反。韓國(guó)Choi等[11]研究表明，輕型缺血性卒中患者靜脈溶栓后90 d的功能預(yù)后顯著優(yōu)于未溶栓者，并且靜脈溶栓不增加癥狀性顱內(nèi)出血以及90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)。Khatri等[12]和Sandercock等[13]的研究亦顯示靜脈溶栓對(duì)輕型缺血性卒中患者有顯著療效。有薈萃分析顯示，不論卒中程度輕重，溶栓時(shí)間窗內(nèi)給予阿替普酶治療均可顯著改善患者預(yù)后，但會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，但該研究包含輕型非致殘性卒中患者較少，因此，其結(jié)果可能并不適用于所有輕型非致殘性卒中患者[14]。Yeatts等[1]的研究是一項(xiàng)針對(duì)輕型非致殘性卒中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)果顯示，對(duì)于輕型非致殘性卒中（NIHSS評(píng)分≤5分）患者，阿替普酶靜脈溶栓并不能帶來(lái)明顯獲益，同時(shí)還會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。但該研究中對(duì)照組使用的是單一抗血小板藥物（阿司匹林），沒(méi)有采用目前指南推薦的阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療。鑒于目前的研究成果，美國(guó)和歐洲針對(duì)急性缺血性卒中診療的相關(guān)指南均推薦對(duì)有致殘癥狀的患者靜脈溶栓治療，而對(duì)非致殘性輕型缺血性卒中患者是否溶栓治療證據(jù)不足[15-16]。

輕型卒中目前尚無(wú)統(tǒng)一的定義，不同的研究對(duì)輕型卒中有不同的定義，輕型卒中定義的不一致性可直接導(dǎo)致相關(guān)研究結(jié)果的不一致。本研究采用NIHSS評(píng)分≤5分且各分項(xiàng)單項(xiàng)得分≤1分（意識(shí)項(xiàng)為0分）的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定義輕型非致殘性缺血性卒中，比較超早期雙聯(lián)抗血小板與阿替普酶靜脈溶栓治療急性輕型非致殘性缺血性卒中的近期臨床療效和安全性，探討急性輕型非致殘性卒中的最佳治療方案。研究結(jié)果顯示：超早期阿替普酶靜脈溶栓相較于雙抗治療并不能為輕型非致殘性缺血性卒中患者帶來(lái)明顯獲益，無(wú)論是在改善患者的7 d預(yù)后還是14 d預(yù)后方面均不優(yōu)于雙抗治療，但是阿替普酶靜脈溶栓和雙抗治療相比，并不會(huì)增加出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果與Spokoyny等[17]的研究結(jié)論基本一致。本研究中，溶栓組和雙抗組患者早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率亦無(wú)明顯差異，提示靜脈溶栓相較于雙抗治療并不能減少輕型非致殘性缺血性卒中患者早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率。近期，Chen等[18]一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、盲法結(jié)局評(píng)價(jià)、非劣效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)首次在中國(guó)人群中證實(shí)，發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性輕型非致殘性缺血性卒中患者接受雙聯(lián)抗血小板治療是安全的，并且效果不劣于接受阿替普酶靜脈溶栓治療。因此，靜脈溶栓為致殘性缺血性卒中患者帶來(lái)的獲益，可能并不能拓展到輕型非致殘性缺血性卒中患者人群，對(duì)所有輕型非致殘性缺血性卒中患者進(jìn)行溶栓治療可能并不是最佳治療方案。

本研究為單中心研究，病例選擇可能存在偏倚，且研究樣本量小、觀測(cè)指標(biāo)有限，期待將來(lái)更多大樣本、前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)為輕型缺血性卒中患者的臨床治療提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

利益沖突本文所有作者均聲明不存在利益沖突。