肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)聯(lián)合抗腫瘤治療肺動脈肉瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張參 武燕萍 賈衛(wèi)華

肺動脈肉瘤是一種極罕見的惡性腫瘤,病變多起源于肺動脈主干,常累及分支動脈、肺動脈瓣和右心。臨床和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性,早期診斷困難,易誤診為肺血栓栓塞癥,從而延誤診治。該病明確診斷依靠活組織病理檢查,目前外科手術(shù)是主要的治療手段,聯(lián)合術(shù)后輔助治療可能會改善患者的預(yù)后。本文結(jié)合1例肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)聯(lián)合抗腫瘤治療肺動脈肉瘤,患者的臨床資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),對肺動脈肉瘤的臨床表現(xiàn)、診治及預(yù)后進(jìn)行分析,以提高臨床醫(yī)師對該病的診療水平。

病例資料

患者,女,45歲,因“咳嗽、咳痰3月,加重伴呼吸困難5天”于2021年1月26日入院。患者于2020年10月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽,未重視。2020年11月活動后出現(xiàn)1天內(nèi)咯血3次,總量約10mL,口服云南白藥后緩解,于外院行胸部CT平掃未見異常,心臟超聲示肺動脈中度狹窄(瓣環(huán)處內(nèi)徑約為19mm),右房(49mm×50mm)、右室(27mm)增大,肺動脈主干約21mm,右肺動脈約17mm,左肺動脈約15mm。未進(jìn)一步診治。2021年1月21日,患者活動后出現(xiàn)呼吸困難,外院行心臟彩超示肺動脈主干及左右肺動脈近端內(nèi)可疑異?；芈?右房(40mm×50mm)、右室(31mm)增大,右室壁厚約6mm,肺動脈主干及左右肺動脈近段明顯增寬(肺動脈主干約21mm,右肺動脈約17mm,左肺動脈約15mm),管腔內(nèi)可見低回聲充填,管腔內(nèi)血流充盈缺損,可見細(xì)條狀花色血流繞行。肺動脈瓣活動受限,收縮期肺動脈瓣口前向血流受阻,三尖瓣中度關(guān)閉不全,于2021年1月26日入住太原鋼鐵(集團(tuán))有限公司總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。既往史:1年前跑步后暈厥1次。個人史、家族史無特殊。

圖1 A:(2021年1月27日)CTPA示肺動脈腔內(nèi)呈結(jié)節(jié)樣充盈缺損,病灶呈膨脹性生長(縱隔窗);B:(2021年3月30日)CTPA示肺動脈腔局限性充盈缺損,肺動脈干增粗(縱隔窗);C:(2022年5月7日)CTPA示肺動脈主干遠(yuǎn)端局限性增粗(縱隔窗);D:(2023年2月14日)CTPA示肺動脈主干遠(yuǎn)端局限性增粗,部分分支未顯示,局部管壁欠光整(縱隔窗)

圖2 A～B:(2021年2月2日)PET/CT(縱隔窗)示右心室、肺動脈及其分支不均勻葡萄糖代謝增高(SUVmax 4.7-13.6);C～D:(2021年2月7日)胸部MRI平掃+增強(qiáng)示主肺動脈干增粗,主肺動脈及左右肺動脈干、左肺上葉及下葉肺動脈腔內(nèi)可見不規(guī)則充盈缺損,右室流出道受阻,病變與主肺動脈干上壁局部分界不清,病變與肺動脈瓣左瓣基底部分界不清,左瓣僵硬、運動差

圖3 手術(shù)標(biāo)本

免疫組織化學(xué)染色顯示CK (AE1/AE3)(-), Vimentin(+),CD31(-),CD34(-),ERG(-),CD99(-),FIi-1(弱+),α-SMA(-),Desmin (-),MIyoD1(-),S-100多克隆(-),Sox-10(-),HEB45(-),MDM2(+),CDK4(部分+),Bc12 (+),CD117(-),β-catenin(胞膜+),STAT6(灶+),ki67(MIB-1)(30%),KP-1(+)。術(shù)后給予有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣,強(qiáng)心,利尿等支持對癥治療,患者癥狀緩解,于2021年2月22日出院。出院時患者間斷咳嗽,活動后有氣短,活動耐力受限,給予那曲肝素 0.4mL,每12小時1次,皮下注射;螺內(nèi)酯片 20mg,每日1次,口服,午餐后;托拉塞米片10mg,每日1次,口服,早8點;氯化鉀緩釋片0.5g,每日3次,口服?；颊哂?021年3月30日呼吸困難加重再次就診我院,完善CTPA(圖1B)考慮肺動脈肉瘤復(fù)發(fā)。參考既往文獻(xiàn),經(jīng)全科病例討論后,給予安羅替尼(12mg,每日1次,連服2周,停1周)聯(lián)合信迪利單抗(200mg,每3周1次,靜點)抗腫瘤、抗凝、利尿治療,患者病情穩(wěn)定出院。規(guī)律抗腫瘤治療3周期,患者出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥,開始口服左旋甲狀腺素片?？鼓[瘤治療6周期后患者因口腔潰瘍、腰背部疼痛,不耐受安羅替尼,予以停用。隨后規(guī)律信迪利單抗抗腫瘤治療23周期,同時予以抗凝治療,期間隨訪患者癥狀日漸緩解,活動耐力明顯好轉(zhuǎn),輕微活動無明顯呼吸困難。2022年5月7日復(fù)查CTPA(圖1C)病灶較前縮小。2023年2月14日復(fù)查CTPA(圖1D)病灶較前變化不明顯?；颊哂?023年4月16日在家中出現(xiàn)發(fā)熱,于2023年4月17日猝死。死亡原因考慮患者術(shù)后未規(guī)范抗凝治療致使新發(fā)血栓形成引發(fā)肺栓塞所致。

討 論

肺動脈肉瘤(pulmonary artery sarcoma,PAS)是一種罕見的肺血管系統(tǒng)惡性腫瘤,可分為內(nèi)膜肉瘤和管腔肉瘤兩種類型,由于管腔型很少見,PAS主要指內(nèi)膜肉瘤[1]。其主要亞型是來源于內(nèi)皮細(xì)胞的原發(fā)性肺血管肉瘤和來源于多能間充質(zhì)細(xì)胞的平滑肌肉瘤[2],病變多起源于肺動脈主干、一側(cè)或雙側(cè)肺動脈并沿著血管進(jìn)展,或在血管內(nèi)膜表面擴(kuò)散,逆行可累及到肺動脈瓣和右心室[3]。本例患者的病變累及了肺動脈主干,左、右肺動脈,肺動脈瓣和右心,由于該病臨床和影像學(xué)表現(xiàn)與肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)相似,因此,在臨床上應(yīng)做以上疾病的鑒別診斷,以免誤診或漏診。

該病的病因尚不清楚。全球發(fā)病率約0.001%至0.003%[4],診斷年齡為24至74歲,平均年齡為55歲,男女的患病率和結(jié)局沒有明顯差異[5]。1923年,Mandelstamm通過尸檢報告了首例PAS[6]。截至目前,各文獻(xiàn)報道了約400余例,其中大多是個案報道[7]。PAS的臨床表現(xiàn)可能取決于病灶的組織學(xué)類型、大小和位置,癥狀和體征多變且通常無特異性。癥狀包括但不限于呼吸困難、咳嗽、胸/背痛、發(fā)熱、體重減輕、咯血、心悸、乏力、暈厥和厭食癥[8-10]。當(dāng)病變累及肺動脈瓣或合并右心衰竭時可能有肺動脈瓣區(qū)雜音、P2亢進(jìn)、頸靜脈怒張、充血性肝腫大、杵狀指、外周水腫等表現(xiàn)。

檢查方面,D-二聚體、N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)等可能有助于PAS診斷。郭雯等[11]報道了9例PAS患者的D-二聚體值均在正常范圍內(nèi),Pu等[12]表明,分別有77.8%和88.9%的PAS患者LDH和CRP升高。研究發(fā)現(xiàn),部分PAS患者的NSE略有升高(小于上限的兩倍)[13]。目前,對NT-proBNP在PAS患者中是升高或降低的報道不一致。本例患者該指標(biāo)升高可能是因病變累及右心引起心功能不全所致。

PAS患者在超聲心動圖上?？梢钥吹椒蝿用}增寬、右心室擴(kuò)大,亦可見肺動脈瓣狹窄、肺動脈部分或完全梗阻,占位附著在肺動脈瓣或肺動脈壁上[12]。本例患者外院及本院的心臟彩超示管腔內(nèi)低回聲,血流充盈缺損,右房、右室大,肺動脈瓣活動受限,表明病變累及肺動脈瓣和右心,與文獻(xiàn)報道一致。在CT肺動脈造影(computed tomographic pulmonary angiography,CTPA)上,病灶占據(jù)肺干、右側(cè)和(或)左側(cè)肺動脈的管腔,表現(xiàn)為相應(yīng)肺動脈擴(kuò)張和充盈缺損,且病灶常延伸到遠(yuǎn)端動脈或右心[12,14]。相比而言,PTE的病灶很少占據(jù)整個血管腔,不會擴(kuò)張肺動脈或延伸到腔外間隙。另外,PAS病灶表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化,這是由于腫瘤出血、壞死和骨化導(dǎo)致的;而PTE的病變不強(qiáng)化,密度是均勻的[15]。本例患者CTPA示肺動脈腔內(nèi)呈結(jié)節(jié)樣充盈缺損,病灶呈膨脹性生長,部分病灶表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化,累及肺動脈瓣和右心,符合既往文獻(xiàn)報道。因此,病變部位對診斷有一定價值。此外,部分文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)PAS在CTPA上表現(xiàn)為“蝕壁征”,其是指低密度腫塊幾乎完全占據(jù)肺動脈主干、左肺動脈或右肺動脈管腔,侵蝕肺動脈管壁使腫瘤近端向右心室流出道突出以及病變使肺動脈的管壁密度減低,被認(rèn)為是PAS的典型表現(xiàn)[14,16],有助于診斷。但本案例無該典型表現(xiàn)。MRI因空間和組織分辨能力高常作為PAS的輔助檢查。肺動脈內(nèi)的軟組織腫塊或結(jié)節(jié)以及病灶與肺動脈瓣、右心室之間的關(guān)系,可在MRI上清晰地看到,同時,還可以通過血流運動觀察腫瘤的活動情況[17]。PAS在正電子發(fā)射計算機(jī)體層顯像儀(positron emission tomography and computed tomography,PET/CT)上常顯示病變部位對氟脫氧葡萄糖的高攝取[18],與血栓相比,腫瘤的攝取率遠(yuǎn)高于血栓。本例患者PET/CT顯示病變對氟脫氧葡萄糖攝取率極高;MRI提示病灶呈短T1長T2信號,ADC呈高信號為著。符合PAS的文獻(xiàn)報道。

此案例患者為中年女性,慢性病程,以咳嗽、咯血、呼吸困難為主要表現(xiàn),既往有暈厥?；颊逥-二聚體正常,NSE和LDH升高,結(jié)合心臟彩超和CTPA等檢查,不支持診斷PTE和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓,傾向腫瘤。后續(xù)的PET/CT和MRI檢查結(jié)果符合既往文獻(xiàn)對PAS的報道,進(jìn)一步證明了我們的診斷思路是正確的。

PAS確診最終依據(jù)組織病理[19],其診斷通常是依靠手術(shù)或尸檢做出的。研究表明,超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管鏡針吸活檢可以對取得的標(biāo)本進(jìn)行快速現(xiàn)場評估促進(jìn)對PAS的早期診斷,是一種可行的微創(chuàng)方法[20]。此外,利用血管內(nèi)導(dǎo)管鉗活檢技術(shù)診斷PAS的病例不斷被報道,其可能是一種有效且安全的診斷工具。本例患者是在肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)術(shù)后通過病理活檢明確了診斷。PAS諸多病理類型中以未分化肉瘤最為常見,占所有PAS的34%,其次是纖維肉瘤(21%)、平滑肌肉瘤(20%)、橫紋肌肉瘤(6%)、間充質(zhì)組織細(xì)胞瘤(6%)、軟骨肉瘤(4%)、血管肉瘤(4%)、骨肉瘤(3%)和惡性纖維組織細(xì)胞瘤(2%)[21]。Bode-Lesniewska等[22]發(fā)現(xiàn),在PAS 的免疫組織化學(xué)染色中,Vimentin在所有 PAS 中均有強(qiáng)烈表達(dá),Desmin和SMA不同程度的陽性表達(dá),內(nèi)皮和上皮標(biāo)志物以及S100蛋白陰性表達(dá),MDM2在大多數(shù)PAS中表達(dá)。本例患者術(shù)后的病理示未分化多形性肉瘤,免疫組化:Vimentin (+),FIi-1 (弱+),α-SMA(-),Desmin (-),S-100多克隆(-),MDM2(+),CDK4 (部分+),Bc12 (+),β-catenin (胞膜+),STAT6 (灶+) ,ki67(MIB-1)(30%), KP-1(+),結(jié)果與上述研究基本一致,證實了PAS的診斷。

該病的治療目前無指南可循,治療決策取決于患者的癥狀、病灶的大小以及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。手術(shù)是主要的治療方法,包括單側(cè)肺、肺葉切除術(shù)、根治性腫瘤切除聯(lián)合肺動脈重建、肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)和聯(lián)合心肺移植。但遺憾的是,即便患者接受了手術(shù)治療,總體生存期仍較差,且易復(fù)發(fā)。據(jù)報道,接受手術(shù)切除的患者生存期為2至3年;未接受手術(shù)者中位生存期僅6至12個月[23]。本例患者接受了肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù),其作為一種姑息治療,可以恢復(fù)患者肺部病變處的血供,提供充足的氧合,保護(hù)肺血管床,降低肺動脈壓。關(guān)于輔助治療是否可以提高患者生存率,尚無定論。研究發(fā)現(xiàn),無論這些腫瘤的組織學(xué)亞型如何,聯(lián)合阿霉素和異環(huán)磷酰胺的化療方案都被證明是有效的[24]。Xu等[25]表明,與僅接受手術(shù)相比,術(shù)后化療可以改善預(yù)后,尤其對于已有轉(zhuǎn)移或病灶不完全切除的患者;如果患者病灶已完全切除且無轉(zhuǎn)移,則是否接受化療對預(yù)后影響不大。Wong H. H.等給予5例PAS術(shù)后患者阿霉素和/或異環(huán)磷酰胺化療,其中4人還接受了放療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后放化療的患者相比單純手術(shù)者生存率有提高的趨勢[26]。但張長征等[27]表明,阿霉素、異環(huán)磷酰胺等對PAS患者化療效果均不佳。目前存在爭議,有待進(jìn)一步研究。文獻(xiàn)指出,在一些化療藥物耐藥的情況下,單獨放療可以延長患者生存時間[28]。近年來,一些血管靶向藥物如阿帕替尼、安羅替尼以及PD-1/PD-L1免疫制劑在抗腫瘤治療的地位越來越高。其中,國產(chǎn)藥物安羅替尼具有直接抑制腫瘤生長和抗腫瘤血管生成的雙重作用,在軟組織肉瘤中也顯示出良好的療效,2022版中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)指南推薦其用于不能化療的軟組織肉瘤的一線治療方案[27]。聯(lián)合血管靶向和免疫治療可能會成為PAS患者改善預(yù)后的有效方案。張長征等對1例不可手術(shù)的PAS患者給予了化療聯(lián)合抗血管和免疫治療,取得了確切的初步療效[27]。本例患者在腫瘤復(fù)發(fā)后不同意放化療,我們給予了血管靶向聯(lián)合免疫抗腫瘤治療,期間隨訪患者活動耐力明顯好轉(zhuǎn),復(fù)查CTPA病灶較前縮小。因此,聯(lián)合血管靶向和免疫治療可能會成為PAS患者改善預(yù)后的有效方案,但與當(dāng)前治療方案有關(guān)的報道甚少,結(jié)論仍需大量的臨床研究進(jìn)一步佐證。

總之,PAS在臨床上罕見,早期診斷困難,因臨床表現(xiàn)類似PTE而容易誤診;因D-二聚體正常,未進(jìn)一步檢查CTPA或病情、條件不允許又未行PET/CT、MRI容易漏診。該病的患者生存時間短、預(yù)后差,如何來提高生存率是臨床上面臨的問題。重視PAS多樣的臨床表現(xiàn)和基礎(chǔ)輔助檢查的解讀,蝕壁征是其較特異性的CTPA表現(xiàn),確診依靠組織病理。治療的關(guān)鍵是早期診斷和外科手術(shù)切除。終身抗凝是治療的重要手段。術(shù)后化療、放療、靶向藥物和免疫治療有一定效果,仍需要臨床去驗證。爭取早期明確診斷及治療是影響預(yù)后的關(guān)鍵。