51例社區獲得性鸚鵡熱衣原體肺炎的臨床影像學與療效分析

周倩倩 王東升 蔣旭琴 費廣茹 魯懷偉 許實成 胡曉文

鸚鵡熱是一種人畜共患傳染病,由鸚鵡熱衣原體細菌從鳥類傳播到人類引起,也是社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)的常見類型之一。目前有Meta分析鸚鵡熱肺炎在CAP中發病率約1%左右[1]。而德國一項研究報告,對所有到急診科的 CAP 行咽拭子鸚鵡熱衣原體核酸檢測,發病率為 2.1%[2],荷蘭研究報道的發病率高達4.8%[3,1]。新的病原體檢測技術,宏基因組二代測序(metagenomic next-generation sequencing, mNGS)的臨床應用,彌補了傳統診斷方法存在的局限性,提高鸚鵡熱衣原體的檢出率[4]。然而鸚鵡熱肺炎在臨床仍被低估,本研究回顧性分析鸚鵡熱肺炎影像學及療效,提高臨床診治水平。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性收集中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)2019年1月1日至2023年4月30日經mNGS檢出鸚鵡熱衣原體,51例均為mNGS檢測獲得,mNGS 分析由華大基因組研究所(中國深圳)和杰毅醫學檢驗實驗室(中國杭州)共同完成。結合臨床資料及影像學符合社區獲得性肺炎的51例住院患者。總結患者臨床資料、影像學、治療及預后等情況并分析。呼吸衰竭定義為未吸氧狀態下動脈血氣分析氧分壓(PaO2)小于60mmHg或氧合指數(PaO2/FiO2)小于300mmHg。本研究已通過我院倫理委員會審核(202308151738000037873)。

二、統計方法

結 果

一、一般特征

男性31例,女性20例,年齡在29～81歲之間,平均年齡58.9歲。所有患者為社區發病,就診我院時間在1～31天之間,平均9.35天,平均住院時間13.39天。4人發病前可提供明確禽類或鳥糞接觸,20例為農民。有孕婦和哺乳期6月女性各1名。無基礎疾病者26人(50.98%),25人(49.02%)合并基礎病,依次為糖尿病(9人)、高血壓(14人)、冠心病(3人)、慢性阻塞性肺疾病(1人)、腎移植術后(1人)、乳腺癌術后(1人)、膽管癌術后(1人)及干燥綜合征(1人)(見表1)。

表1 患者基本臨床特征

二、臨床癥狀

51例鸚鵡熱肺炎患者常見臨床癥狀為高熱(47/51,92.16%),平均(39.33±0.78)℃,部分患者有流感樣癥狀(7人),如咽痛、流涕、全身酸痛。其次為咳嗽(35/51,68.63%)、咳痰(24/51,47.06%)、胸悶(18/51,35.29%)、呼吸衰竭(17/51,33.33%)。其他主要癥狀(見表1)。

三、實驗室檢查

白細胞增高者13例,38例正常或減低[正常 (4.00～10.00)×109/L],平均 (7.76±4.70)×109/L;CRP普遍增高 (正常<8 mg/L), 平均(134.44±86.48) mg/L; PCT升高者有21例(正常<0.5 ng/mL),平均為(4.43±3.12)ng/mL,34人合并肝功能損害,谷草轉氨酶(AST)(110.52±86.92)IU/L,谷丙轉氨酶(ALT)(90.38±82.13)IU/L(AST<50 IU/L,ALT<40 IU/L),D-二聚體升高者48人,平均(4.61±7.64)IU/L(正常<0.55μg/mL)。21例行呼吸道九聯體檢測,僅2例支原體IgM陽性。2例行咽拭子呼吸道病毒13項檢測,1例支原體核酸PCR陽性。51例均由mNGS檢測確診,40例來自肺泡灌洗液(BALF)檢測,3例來自痰,7例為外周血,1例為氣管鏡下組織活檢標本,鸚鵡熱相對豐度檢測有25人,平均20.39%(我院杰毅醫學檢驗實驗室NGS報告均顯示相對豐度,而華大基因2022年6月4號開始顯示相對豐度)(見表2)。28例患者為單純鸚鵡熱衣原體感染,其余多為口腔定植菌(白色念珠菌、厭氧菌、鏈球菌或EB病毒),2例合并結核分枝桿菌感染,1例合并煙曲霉感染,另外3例因入院時即氣管插管,合并菌為鮑曼不動桿菌為主。

表2 mNGS鸚鵡熱衣原體序列數及相對豐度

四、影像學資料

影像學方面均是肺CT檢查,肺突變46(90.20%)例,磨玻璃樣改變15(29.41)例,13例(25.50%)發病初始CT檢查即為雙肺多葉炎癥,23例(45.10%)合并胸腔積液(見圖1)。40例行氣管鏡檢查,僅6例鏡下見膿性分泌物或泡沫痰,其他患者鏡下均未見明顯異常。

圖1 46歲女性合并譫妄患者,重癥患者,早期CT呈多葉段分布的磨玻璃滲出影圖2、3 67歲女性,合并糖尿病,重癥患者,肺內腫塊影及磨玻璃影伴雙側胸腔積液圖4 76歲男性,非重癥患者,右肺呈實變影,可見支氣管充氣征圖5 71歲男性,非重癥,左肺可見實變及磨玻璃影伴單側胸腔積液圖6 37歲產后6月女性,重癥患者,ECMO成功救治,早期左側氣腔實變伴磨玻璃樣改變

五、治療及轉歸

單藥治療(四環素類、喹諾酮類或大環內酯類)27例(52.94%),總有效率為88.89%;其中17例(33.33%)患者單用莫西沙星治療有效。2例患者診斷前即開始使用莫西沙星,但72小時后體溫仍無下降,予以更換抗生素后好轉。聯合治療(喹諾酮類聯合四環素類或大環內酯類)22例(43.14%),有效率為90.90%。其中1例經ECMO治療重癥患者采用三聯治療(多西環素加莫西沙星及阿奇霉素)后好轉。2例未針對鸚鵡熱肺炎抗生素治療,均死亡。入住ICU或RICU者共17人,15例(29.41%)呼吸機治療(包括無創及有創呼吸機),ECMO治療4人(死亡1人),共7例死亡(13.70%)(見表3)。

表3 鸚鵡熱肺炎治療與轉歸

討 論

鸚鵡熱是一種人畜共患傳染病,由鸚鵡熱衣原體從禽類傳播給人類引起,人類感染主要表現為CAP。而大多數CAP病例是在沒有診斷性檢測的情況下進行治療的,因此鸚鵡熱感染作為CAP病因的重要性尚不清楚[2]。 1879 年Jacob Ritter 首次描述了鸚鵡熱爆發,并與寵物鸚鵡和雀類聯系起來[3]。人類通過吸入受感染禽類的尿液、糞便或其他排泄物污染的氣溶膠而發病。至少 465 種鳥類,跨越 30 個不同的鳥類目可引起該病[4-5]。本研究回顧性追問病史,明確有禽類接觸史僅4人(77.84%),更多患者可能接觸過禽類但不能憶起,農民與城市居民的發病情況相似。有報道人群聚集性發病,提示人與人之間傳播的可能[6-7]。因檢測方法及臨床醫生認識不足,禽類接觸史不能準確提供等,鸚鵡熱肺炎的真實發病率可能會被低估。目前機制尚不明確,有發現不同毒力基因及炎癥因子的上調,巨噬細胞的功能抑制等與鸚鵡熱肺炎有關[8-9]。診斷方面血清學抗體雖可靠,但易產生假陰/陽性結果[10],近幾年mNGS的應用,鸚鵡熱衣原體肺炎的報道也呈增長趨勢,對重癥患者正確診斷與成功救治起著重要作用[11-13]。沈凌等總結了多中心48例鸚鵡熱肺炎患者特點,也是應用了mNGS的方法[11]。本研究組將本院單中心的近5年的病例數據進行整合,發現病例數51例,均由mNGS的方法獲得病原體。本文深入研究并總結鸚鵡熱衣原體的臨床表現、實驗室檢查、影像學特征及療效情況。

癥狀方面,本研究患者高熱為主,39℃以上,常伴干咳,其他臨床癥狀差異很大,可伴胸悶及納差乏力,或咽痛、胸痛、咯血,重癥患者甚至早期出現意識水平改變,如譫妄,之前文獻中也有報道[11]。鸚鵡熱衣原體在呼吸系統的上皮細胞和巨噬細胞中進行初步復制后,細菌可能會擴散到全身,影響不同的器官(心臟、肝臟、胃腸道)[4],故出現不同的臨床癥狀。如腹瀉為主的癥狀、感染性心內膜炎、胎盤炎、嗜血綜合征及孕婦胎兒死亡,甚至前列腺炎或合并格林巴利綜合征的少見癥狀[9,14-16]。本病例中也有1例孕婦感染鸚鵡熱后流產。

實驗室檢查方面,本研究發現38例白細胞正常或減低,CRP升高明顯,后期合并混合感染后PCT明顯升高。34例肝功能損傷,與病情有關,與死亡率無關。48例D-二聚體升高,與病情嚴重程度成正相關。D-二聚體增高可能預示病情較重。有認為宿主炎癥反應是鸚鵡熱衣原體肺炎進展的主要因素,從而導致嚴重的疾病[7]。也有發現肌酸激酶和 B型鈉尿肽(BNP)是發生重癥肺炎的風險因素[17]。這提示我們鸚鵡熱肺炎患者需要動態監測這些指標評估預后。在病原體檢出方面,本研究均是mNGS檢出(表2)。

病原學標本最多來自肺泡灌洗液,其次為血、痰及肺組織,鸚鵡熱衣原體序列數最小為1,相對豐度最低為0.01%,皆可診斷,并發現序列數與病情嚴重程度無關。28例為單純鸚鵡熱衣原體感染(54.90%),其余合并混雜菌(多為口腔定植菌,如普雷奧菌、人類皰疹病毒及念珠菌),2例合并鮑曼不動桿菌,1例同時檢出曲霉菌及結核分枝桿菌。呼吸道九聯檢測與咽拭子呼吸道病毒核酸檢測,均不敏感,且不能確定是否鸚鵡熱衣原體。從回顧研究發現,因患者發病初癥狀類似流感,所以初始治療多使用抗病毒或β類酰胺類抗生素治療,可能會延誤病情。本文51例患者經傳統病原學(痰及血培養)均未明確,給精準治療帶來難度。因此對傳統培養無法明確的少見、復雜病原體感染以及經驗性抗感染治療無效的重癥感染,二代測序技術是有效的補充手段。而且通過結合公正的測序、快速數據分析和綜合參考數據庫,mNGS可用于無假設、通用病原體檢測,有望提高這些感染的診斷率,并且實現快速病原學檢測[18]。有學者采用納米孔自適應測序識別目標病原體的序列[19],可能對未來快速診斷方面發揮作用。

影像學方面,本研究發現大部分患者為實變、磨玻璃影,常伴同側胸腔積液,類似于大葉性肺炎表現,多單葉累及。雙肺累及者多早期即出現呼吸困難,易發展為重癥肺炎。文獻報道鸚鵡熱肺炎影像學常見是單側、下葉致密實變,也可存在雙側、結節、粟粒狀或間質浸潤[20]。吳靜等首次總結了多中心50例鸚鵡熱肺炎的影像學發現“細網狀征”是特征性改變,且無樹芽征、空洞及壞死[21]。治療后影像多在 3～4周內完全吸收,無瘢痕或空洞等遺留[14,22]。綜上,實變及磨玻璃混合同時出現或有細網狀征,需警惕鸚鵡熱肺炎,這與我們的研究相似。

本研究氣管鏡鏡下多數無異常,而肖強等總結了16例鸚鵡熱肺炎典型的支氣管纖維鏡表現是氣管粘膜水腫和充血,在節段性支氣管中發現少量至中量的稀薄白色分泌物[23]。

治療與轉歸情況,鸚鵡熱衣原體是革蘭陰性細胞內病原體,可導致呼吸衰竭和多系統功能障礙,約 1～7% 可發生重癥肺炎。人類鸚鵡熱衣原體對β-內酰胺具有天然抗性,大環內酯類和喹諾酮類藥物仍然是細胞內病原體的最佳經驗性治療[24]。文獻指出鸚鵡熱衣原體感染首選四環素類藥物,例如強力霉素(100 mg,q12h)或鹽酸四環素(500 mg,q6h),治療必須持續至少 10～14 天。對于禁用四環素的患者(孕婦)和 8 歲以下兒童,大環內酯類藥物治療可能是最好的選擇(阿奇霉素和紅霉素,250～500 mg qd·7 天)[25]。本研究發現有17例患者入院后單純應用莫西沙星后病情好轉,但有2名患者在門診經驗性給予口服莫西沙星或左氧氟沙星后病情加重,入院后聯合或換用阿奇霉素及米諾環素后病情得以控制。因為喹諾酮類藥物雖已用于治療衣原體感染,但有治療失敗的報道,需要強力霉素或多西環素補救性治療[26]。布塔耶等人測試了14 種禽類菌株對強力霉素和恩諾沙星的體外敏感性。強力霉素的最小抑制濃度 (MIC) 范圍為 0.05 至 0.2 lg/L,而氟喹諾酮類抗生素的 MIC 為 0.25 lg/L,證明選擇四環素類而不是喹諾酮類是合理的[27]。本研究15例聯合四環素類治療后好轉,但目前無研究提示哪類患者可單用喹諾酮類藥物或聯用。抗生素療程目前無統一,建議退燒后繼續治療10～14天[24]。本研究4名患者行ECMO搶救治療,有1人死亡。Gacouin等回顧性研究ICU里的13 名鸚鵡熱和 51名軍團菌患者,發現與軍團病相比,鸚鵡熱患者更年輕,吸煙頻率較低,慢性病較少,入院前癥狀持續時間較長(中位數 6天),且鸚鵡熱的死亡率為 15.40%[28]。本研究7例死亡患者均為早期呼吸衰竭行氣管插管及有創呼吸機治療。非死亡重癥患者以兩聯治療為主,甚至三聯治療。也有文獻報道重癥鸚鵡熱肺炎聯合應用米諾環素、阿奇霉素成功救治的病例[29]。因重癥患者早期出現呼吸衰竭及多臟器功能障礙等多種并發癥,救治困難,故應早期聯合治療,進而更好清除病原體,可能避免病情進展而需要氣管插管有創呼吸機治療,減少呼吸機相關肺炎及院內感染風險。

總之,鸚鵡熱肺炎患者主要癥狀為高熱、咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸衰竭。實驗室檢查以白細胞正常或減低,CRP、轉氨酶及D二聚體增高為特點。影像學主要表現為肺實變、磨玻璃樣改變及胸腔積液。治療上單藥四環素類、喹諾酮類或大環內酯類治療總有效率高;而喹諾酮類聯合四環素類或大環內酯類治療可提高有效率。鸚鵡熱衣原體肺炎應盡早診斷加用針對性抗生素治療,重癥患者建議早期聯合治療。