妊娠期血漿D-二聚體的變化水平及相關性研究

林云港 金文勝 曾慶霞 李慧麗

D-二聚體為一種可溶性的纖維蛋白降解產物，D-二聚體僅由凝血酶介導的交聯纖維蛋白產生后通過纖溶酶降解形成，故其公認為體內凝血系統與纖溶系統激活的生物標志物。D-二聚體濃度＜0.5 μg/mL 在排除未孕人群靜脈血栓栓塞癥的方面預測準確度高達92%[1]。血漿D-二聚體水平在普通健康人群中的范圍通常是0.1 ～0.2 μg/mL。妊娠是女性特殊的生理過程，正常孕婦血漿D-二聚體水平會逐漸升高，甚至＞0.5 μg/mL 的健康未孕女性人群臨界值，目前國內尚無指導于妊娠時期關于血漿D-二聚體的參考范圍的指南，這為臨床工作的開展帶來困擾，所以對于區分生理性高凝與病理性高凝存在臨床醫生主觀判斷上的差異，以至有假陽性風險，靜脈血栓栓塞及其他產科相關并發癥如復發性流產、產后出血等也可能導致D-二聚體濃度水平病理性升高。因此，研究孕婦妊娠期D-二聚體水平在臨床上具有重要的臨床參考意義，可為臨床指導治療提供更準確的診斷與干預，期待達到對于孕婦D-二聚體生理性升高做到少干預甚至不干預，對孕婦病理性升高開展早干預，從而避免或減少不良妊娠。本研究通過收集各個妊娠時期健康單胎孕婦的血漿D-二聚體水平，對前海人壽廣州總醫院孕婦血漿D-二聚體濃度水平數據進行回顧性分析，研究孕婦妊娠期D-二聚體水平濃度應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年9 月—2023 年8 月在前海人壽廣州總醫院進行產前檢查的514 例健康孕婦為研究對象，收集血漿D-二聚體水平檢測結果。依據《婦產科學》9 版[2]的孕婦孕期分類標準，對符合收集標準的孕婦D-二聚體水平數據分為孕早期組、孕中期組和孕晚期組。詳細分組為孕早期；0 ～13+6周（n＝13）；依據BAMISAYE 等[3]與寧波市醫療中心李惠利醫院[4]研究建議，再次將孕中期分為14 ～20+6周（n＝31）、21 ～27+6周（n＝27），孕晚期分為28 ～36+6周（n＝78）、37 ～40+6周（n＝365）。根據臨床診斷再將孕婦分為：臨產組、胎膜早破組、先兆臨產組、先兆早產組；孕婦依據年齡大小分為非高齡組（≤35 歲）及高齡組（＞35 歲）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

納入標準：（1）17 ～51 歲的妊娠孕婦。（2）臨床資料完整。（3）單胎妊娠。排除標準：（1）胎兒發育異常史。（2）胎兒染色體異常、發育畸形終止妊娠者。（3）多胎妊娠。

1.2 方法

1.2.1 儀器與試劑

儀器：法國Stago 公司生產的STA Compact Max 型號的全自動凝血分析儀。試劑：由Stago 公司提供試劑及配套校準品和質控品。

1.2.2 血漿D-二聚體檢測

采集空腹靜脈血，加入含0.3 mL 枸櫞酸鈉（109 mmol/L）的真空抗凝管中，1 600 g/min 離心10 min 制備標本，標本檢測時間均控制在2 h 內。每天進行1 次室內質量控制，2個水平的質控品，結果應落在靶值范圍內，確保了檢測值的精密度；科室定期參加衛健委室間質評，確保檢測結果的準確度。

1.2 統計學方法

應用軟件SPSS23.0 進行統計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov 方法判斷數據是否為正態分布，正態分布的數據采用（±s）表示；非正態分布的數據采用[M（P25，P75）]表示；計數資料采用n（%）表示。非正態分布的數據采用Mann-WhitneyU檢驗進行兩兩比較，多組間比較采用kruskal-wallis 秩和檢驗；相關性分析用 Pearson 相關性分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。繪圖采用GraphPad Prism 9軟件。

2 結果

2.1 各分組的D-二聚體濃度水平比較

孕中期的檢測結果呈正態分布，孕早期和孕晚期的檢測結果均呈非正態分布；孕晚期28 ～36+6周組D-二聚體濃度水平中位數為1.07 μg/mL，孕晚期37 ～40+6周組D-二聚體濃度水平中位數為1.68 μg/mL；孕中期21 ～27+6周組超過正常D-二聚體參考值（0 ～0.5 μg/mL）上限19例，占70.37%；孕晚期28 ～36+6周組超過正常D-二聚體參考值上限57 例，占73.07%；孕晚期37 ～40+6周組超過正常D-二聚體參考值上限283 例，占77.53%；孕中期14 ～20+6 周、孕中期21 ～27+6周、孕晚期28 ～36+6周、孕晚期37 ～40+6周組D-二聚體濃度水平中位數比孕晚期0 ～13+6周組較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。≤35歲組D-二聚體濃度水平中位數比＞35 歲組較高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 各分組的D-二聚體濃度水平比較

2.2 年齡與孕婦D-二聚體濃度水平的關系

孕婦的年齡分布圖見圖1，孕婦年齡主要集中在23 ～35 歲。總研究對象514 例檢測結果與年齡無相關性（P＞0.05），各個分組內的檢測結果與年齡也無相關性（P＞0.05），各組相關性研究見表2。

圖1 孕婦年齡分布圖

表2 各組內檢測結果與年齡相關性研究

2.3 孕婦D-二聚體濃度水平與孕周的相關性

孕婦血漿D-二聚體水平隨孕周增加而逐漸升高（r＝0.314，P＜0.01，n＝514），呈正相關關系，見圖2。

圖2 D-二聚體濃度水平與孕周的相關性

3 討論

D-二聚體產生開始于可溶性纖維蛋白原轉化為纖維蛋白單體的過程，并需要活化凝血因子X Ⅲ、凝血酶和纖溶酶共同作用[5]。纖維蛋白聚合物被纖溶酶降解為各種較小的片段，稱之為纖維蛋白降解產物，D-二聚體是其中的降解產物。健康人群正常生理狀態下通常只有2%～3%的血漿纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，繼而降解產生D-二聚體；所以通常正常健康人群血漿D-二聚體含量很低，如D-二聚體水平升高意味著可能人體發生凝血和繼發性纖維蛋白溶解功能亢進[6]。本回顧性研究中孕中期14 ～20+6周組有16 例（51.61%）超過0.5 μg/mL，孕中期21 ～27+6周組有19 例（70.37%）超過0.5 μg/mL，孕晚期28 ～36+6周組有57 例（73.07%）超過0.5 μg/mL，孕晚期37 ～40+6周組有283 例（77.53%）超過0.5 μg/mL；說明隨著孕周的增加，D-二聚體濃度超過參考值的異常比例增加。羅璇等[7]于重慶醫科大學附屬第一醫院的研究中顯示，孕早期研究對象有42.20%超過正常值，孕中期研究對象有92.89%超過正常值，孕晚期研究對象更有98.85%超過正常值；該研究基本與本次的研究結果吻合。同時美國卡羅來納醫學中心的一份的研究報告中[8]，反映孕婦D-二聚體水平大于正常值的比例分別為孕早期50%大于正常值、孕中期為77%大于正常值、孕晚期為100%大于正常值，結果與本回顧性研究接近。ORITA 等[9]的研究結果顯示大部分孕婦血漿D-二聚體水平在產后30 ～45 d 恢復至未孕狀態水平，因此，不同孕期孕婦血漿D-二聚體水平濃度需要區別評估，以便準確、及時了解孕婦妊娠期的凝血異常情況，準確把握D-二聚體檢測在妊娠期中的應用。同時，本研究中孕晚期28 ～36+6周組D-二聚體濃度水平中位數為1.07 μg/mL，大致為正常值上限的2 倍；孕晚期37 ～40+6周組D-二聚體濃度水平中位數為1.68 μg/mL，大致為正常值上限的3 倍。此結果與李紅梅等[10]關于孕婦中孕組、晚孕組D-二聚體濃度分別為1.46（1.03，2.05）mg/L、1.70（1.20，2.43）mg/L 的結果相當。本研究≤35 歲組（n＝447）與＞35 歲組（n＝67）的D-二聚體濃度中位數分別為1.53（0.44，2.62）μg/mL、1.40（0.57，1.57）μg/mL，差異有統計學意義（P＜0.05），說明孕晚期高齡孕婦血漿D-二聚體水平低于適齡孕婦。但陸杲川等[11]在上海市第八人民醫院的國內研究結果顯示孕晚期高齡孕婦血漿D-二聚體水平高于適齡孕婦；而張小妹[12]于蘭州大學第二醫院的研究顯示妊娠期及產褥期年齡≥35 歲的孕婦與＜35 歲的孕婦D-二聚體血漿濃度差異無統計學意義；其差異的原因可能是地域、樣本量等多因素導致。同時，本研究的臨產組、胎膜早破組、先兆臨產組及先兆早產組的D-二聚體濃度中位數分別為2.03（0.66，3.40）μg/mL、1.81（0.22，3.41）μg/mL、1.63（0.49，2.76）μg/mL、1.27（0.47，2.07）μg/mL，說明臨近分娩的孕婦的檢測數值均較高。這是因為保持胎盤完整性與預防產后出血，孕婦妊娠期間體內發生一系列適應性的生理變化；發生凝血系統高度激活和纖溶系統繼發性激活，兩者保持動態平衡以維持孕婦生理性高凝狀態，為母嬰的安全提供生理保障[13-14]。但機體在形成上述生理保障的同時，也使孕婦患胎盤血管并發癥與血栓性疾病風險概率升高。

女性的生育年齡在23 ～30 周歲之間為最佳時期，本研究孕婦年齡主要集中在23 ～35 歲，這一現象可能跟當前晚婚晚育的趨勢相關，亦與我國二孩及三孩政策的相繼放開，高齡孕產婦比例增加有關。另外，本研究對象514例檢測結果與年齡無相關性（P＞0.05），其他各分組的D-二聚體血漿濃度與年齡的相關性研究顯示均無相關性（P＞0.05）。與余毅等[15]于廣州市婦女兒童醫療中心的研究孕晚期組各年齡段D-二聚體水平差異均無統計學意義結論接近。

同時，本研究顯示孕婦血漿D-二聚體水平隨孕周增加而逐漸增高（r＝0.314，P＜0.01，n＝514），并與劉學等[16]在重慶醫科大學附屬第一醫院的研究結果健康單胎孕婦的血漿D-二聚體水平隨孕周增加而逐漸升高結論一致。

綜上所述，本研究不同孕期、不同年齡及各臨產分組的孕婦血漿D-二聚體的水平差異情況，分析孕婦的主要年齡分布情況，并探討了各組內檢測結果與年齡相關性、不同孕周和血漿D-二聚體的相關性。這為D-二聚體在孕婦人群中的臨床應用提供了參考依據，從而更有效地指導臨床合理及準確掌握了孕婦凝血狀態。同時，在文章中體現了第9 版《婦產科學》的臨床參考或執行標準。