鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑對乳腺癌化療患者的心血管保護作用研究*

陳 杰,劉運波,毛 敏,常 靜

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400010)

蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗顯著改善了乳腺癌患者的預期壽命,但同時也帶來了新的臨床問題-腫瘤心臟毒性。這種心臟毒性導致了患者的不良預后,并嚴重限制了他們的腫瘤治療機會。有研究表明,自2014年以來,心血管疾病是導致乳腺癌幸存者最常見的死亡原因[1]。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)作為一種新型降糖藥物,已被證明在降糖的同時還具有額外的心血管效益。2022年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會(AHA/ACC)《心力衰竭(HF)管理指南》[2]推薦SGLT-2i用于治療癥狀性HF患者及合并糖尿病A、B期HF患者,是唯一覆蓋HF全程管理的藥物。近年來,多項動物實驗表明,SGLT-2i可以減少蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗的心臟毒性,但目前相關的臨床研究很少[3-5]。本研究旨在探尋SGLT-2i是否能減少乳腺癌合并2型糖尿病患者化療中的心臟毒性,同時不降低化療的藥效,以期此類患者能更平緩地度過化療期,并減少心血管不良反應,增加患者無病生存期,減輕患者及社會經(jīng)濟負擔。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2019年1月至2022年6月因乳腺癌就診于重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院乳腺外科住院化療的2型糖尿病患者62例。納入標準:病理明確診斷為乳腺癌,需要進行以蒽環(huán)類藥物或曲妥珠單抗為基礎的化療且既往或此次明確診斷為2型糖尿病的女性患者。排除標準:(1)年齡<18歲或>85歲;(2)孕婦及哺乳期婦女;(3)確診時經(jīng)影像學或病理學證實已出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移 ;(4)化療開始前已出現(xiàn)心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化等嚴重心血管疾病;(5)特殊類型糖尿病;(6)嚴重腎功能不全[腎小球濾過率(eGFR)<45 mL/(min·1.73 m2)];(7)嚴重肝功能不全等其他嚴重危及生命的情況。

1.2方法 根據(jù)降糖方案的不同,將患者分為SGLT-2i組(17例)和其他降糖藥物組(45例)。為探討SGLT-2i對蒽環(huán)類藥物或曲妥珠單抗化療后患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能及電生理的影響,次要目標是評估SGLT-2i對腫瘤療效、化療后血糖和eGFR的影響。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集以下資料:(1)研究對象均化療前實現(xiàn)全面的體格檢查、心臟及乳腺外科專科檢查,記錄包括年齡、身高、體重、血壓、血糖、血脂、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、超聲心動圖、乳腺超聲/CT/磁共振成像(MRI)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等基本資料。(2)記錄化療前后PR間期、QTc間期的變化來評估心電功能;(3)記錄化療前后超聲心動圖參數(shù)的變化來評估心臟功能,包括左室射血分數(shù)(LVEF)、左房前后徑(LAD)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、室間隔舒張末厚度(IVSd)和左室后壁舒張末厚度(LVPWd);(4)記錄化療前后乳腺超聲/CT/MRI的變化,按WHO標準[6]對化療效果進行臨床評估:①完全緩解(CR):腫瘤完全消失;②部分緩解(PR):腫瘤縮小>50%;③穩(wěn)定疾病(SD):腫瘤縮小<50%,或增大<25%;④進展性疾病(PD):腫瘤增大>25%或出現(xiàn)新病灶。療效良好被定義為CR或PR,療效欠佳被定義為SD或PD;(5)記錄化療前后的空腹血糖評估藥物的降糖效果;(6)記錄患者的年齡、種族和化療前后血肌酐水平變化,通過慢性腎臟病流行研究方程(CKD-EPI)公式計算eGFR評估患者的腎臟功能;(7)記錄入選患者的身高與體重,計算體重指數(shù)(BMI):BMI=體重(kg)/身高(m2)。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線臨床資料比較 62名女性乳腺癌合并T2DM患者最終被納入本研究,其中SGLT-2i組17例(27.4%),其他降糖藥物組45例(72.6%)。兩組患者的基線臨床資料見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2SGLT-2i對化療后心臟結(jié)構(gòu)、功能及電生理的影響 采用協(xié)方差分析或廣義估計方程對結(jié)局指標進行統(tǒng)計學分析,以年齡、BMI或基線參數(shù)水平作為協(xié)變量,以降糖方案作為自變量(賦值:SGLT-2i=1,其他降糖藥物=2),SGLT-2i組化療后PR間期較其他降糖藥物組更短[MD=-10.58,95%CI(-21.03,-0.14),P=0.047],兩組LVEF、LVEDD、LAD、IVSd、LVPWd比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 SGLT2-i對化療后心臟結(jié)構(gòu)、功能及電生理的影響

2.3SLGT-2i對化療療效、血糖及eGFR的影響 SGLT-2i對蒽環(huán)類藥物或曲妥珠單抗的療效無顯著影響;在降糖效果方面,SGLT-2i與其他降糖藥物相當。在不良反應方面,SGLT-2i未導致額外的腎功能損傷。見表3。

表3 SLGT-2i對化療效果、血糖及eGFR的影響

3 討 論

目前,國內(nèi)外針對SGLT-2i治療腫瘤心臟毒性的臨床研究很少。本研究是一項單中心、回顧性隊列研究,評估了SGLT-2i對乳腺癌合并糖尿病患者化療后心臟毒性的影響。本研究主要發(fā)現(xiàn)包括:(1)SGLT-2i對LVEDD、LVSd、LVPWd、LAD均無顯著影響;(2)SGLT-2i對乳腺癌患者化療后LVEF無改善作用;(3)SGLT-2i使乳腺癌患者化療后PR延長減少,但對QTc間期無顯著影響;(4)SGLT-2i對化療效果、腎功能無顯著影響,降糖效果和其他降糖藥物相當。

SGLT-2i作為新一代口服降糖藥物的代表,在降低血糖的同時還具有額外的心血管效益。研究表明,SGLT-2i對處于不同臨床階段HF患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能都有不同程度的改善作用[7]。最近,一篇關于SGLT-2i對心臟結(jié)構(gòu)和功能影響的meta分析表明,SGLT-2i改善了射血分數(shù)減少的心力衰竭(HFrEF)患者的LVEF(3.16%,95%CI0.11%～6.22%,P=0.04,I2=0%),對射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)患者和A、B期HF患者的LVEF無改善作用[8]。但在各HF亞組中,均可觀察到舒張功能的改善。在對心臟結(jié)構(gòu)的影響方面,得出了與PATOULIAS等[9]相同的結(jié)論,SGLT-2i治療使左心室質(zhì)量顯著降低了3.04 g(MD=-3.04,95%CI-5.14～-0.14,I2=0%),但并未發(fā)現(xiàn)SGLT-2i對左心室容積有顯著的改善作用。上述結(jié)論表明,SGLT-2i主要通過改善心室肥厚和舒張功能,而對心腔重塑影響不大。

本研究發(fā)現(xiàn),對于化療后乳腺癌患者,SGLT-2i治療無改善LVEF、心腔大小(LVEDD、LVD),這與之前研究一致。然而,與之前的研究不同的是,作者并未發(fā)現(xiàn)SGLT-2i對心室壁(LVSd、LVPWd)結(jié)構(gòu)的改善作用。這可能歸因于以下兩點:(1)本研究主要納入的人群為蒽環(huán)類或曲妥珠單抗化療后的女性乳腺癌患者,大部分患者以藥物心臟毒性為唯一的心血管危險因素,只有約34%的患者合并高血壓病史,而化療藥物主要導致心臟收縮功能減退和心室腔擴大[10]。在之前的2項研究中,研究人群為HF患者或冠心病患者,大部分合并有高血壓病史。其中EMPA-HEART CardioLink-6試驗[11]約為90%、DAPA-LVH試驗[12]約為77.3%,心臟結(jié)構(gòu)的改變以心室壁的肥厚為主。(2)在腫瘤心臟毒性早期,主要表現(xiàn)為心肌損傷,心臟收縮功能的下降,心臟結(jié)構(gòu)的改變通常在中晚期出現(xiàn)[13]。

除了對心臟結(jié)構(gòu)和功能的直接影響外,腫瘤治療也可以導致心臟電生理紊亂和隨后的心律失常[14]。但到目前為止,很少有研究探索腫瘤心電毒性的早期識別、預防和治療。近年來,多項臨床研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2i能降低T2DM和HF患者心律失常(主要是心房顫動)和心源性猝死的發(fā)生率[15-16]。既往研究表明,PR間期延長與心房顫動、HFrEF和死亡風險的增加有關[17-18]。作者評估了SGLT-2i對腫瘤心電毒性的影響,發(fā)現(xiàn)了SGLT-2i能減少化療后PR間期的延長(MD為-10.58 ms)。但其對化療后PR間期延長的這種小量的抑制作用能否轉(zhuǎn)化為臨床效益仍需進一步探索。此外,作者并未發(fā)現(xiàn)SGLT-2i對化療后QTc間期有顯著影響。

本研究存在一定的局限性:首先,本研究數(shù)據(jù)樣本量偏小;其次,本研究只評估了SGLT-2i對化療結(jié)束后單個時間點心臟毒性的影響,無法明確SGLT-2i對使用蒽環(huán)類或曲妥珠單抗化療的患者長期預后的影響;最后,本研究并未對化療方案和是否合并高血壓進行分層,因此無法分析不同化療方案和心血管風險對SGLT-2i療效的影響。由此,仍需要進一步的研究來明確SGLT-2i在腫瘤心臟毒性一級預防中的作用。

綜上所述,SGLT-2i不影響蒽環(huán)類藥物或曲妥珠單抗對乳腺癌患者的療效,可以減少化療后PR間期的延長,但對化療后心臟功能和結(jié)構(gòu)的影響仍需進一步探索。